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Nel nostro precedente articolo sul punto di vista attuale della Food and Drug Administration (FDA) degli US sulle modifiche successive all'approvazione, abbiamo esaminato a quali tipi di domande si applicano le linee guida della FDA sui principi attivi e quali tipi di modifiche vengono evidenziati. Poiché le linee guida trattano diversi argomenti, comprendere ogni singolo cambiamento, valutarne i possibili effetti e informare l'agenzia è fondamentale per mantenere il prodotto sul mercato. Approfondendo l'argomento, il documento spiega nel dettaglio cosa comporta ciascun tipo di modifica. Per offrirti una panoramica completa, di seguito analizzeremo ogni punto secondo il parere della FDA.
1. Modifiche agli impianti, alle dimensioni e alle attrezzature
Anche una sola specifica di modifica può alterare il risultato finale della formulazione del farmaco. I cambiamenti relativi a impianti, dimensioni o attrezzature devono essere comunicati o notificati all'autorità sanitaria. È importante ricordare che, durante l'esecuzione di queste modifiche, le regolazioni dei parametri di processo devono limitarsi esclusivamente a quanto necessario per adattarsi ai nuovi attrezzature. Di seguito viene fornita una descrizione dettagliata delle modifiche a impianti, dimensioni e attrezzature:
- Modifiche agli impianti:
Le modifiche agli impianti riguardano il cambio del luogo di produzione di intermedi, sostanze farmacologiche semilavorate e finali, sia per gli stabilimenti di proprietà dell'azienda sia per quelli in outsourcing. Il richiedente o il titolare del DMF ha la responsabilità di garantire che ogni nuovo impianto sia conforme alle attuali normative sulle buone pratiche di fabbricazione (cGMP). Le tipiche modifiche agli impianti che devono essere segnalate includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
- Aggiunta di un nuovo stabilimento di produzione conto terzi per un intermedio da parte del produttore del principio attivo o di un produttore terzista esistente
- Aggiunta o trasferimento di un impianto di produzione interno per intermedi in un'altra sede
- Trasferimento di un nuovo stabilimento di produzione conto terzi per un intermedio da parte del produttore del principio attivo o di un produttore terzista esistente
- Aggiunta o trasferimento di un impianto di produzione interno per intermedi in un'altra sede
- Trasferimento di una fase di produzione aggiuntiva in un impianto già utilizzato per altre fasi produttive
- Modifica dell'impianto per la purificazione finale o la manipolazione finale del principio attivo
- Aggiunta di un impianto di produzione alternativo per il principio attivo
- Modifiche delle dimensioni:
Le modifiche delle dimensioni riguardano le variazioni delle dimensioni del lotto al di fuori dell'intervallo convalidato per gli intermedi e per il principio attivo finito o semilavorato. Questa sezione si applica alle variazioni di scala che utilizzano attrezzature con le seguenti caratteristiche.
- Stesse attrezzature indicate nell'attuale batch record principale (MBR)
- Attrezzature che differiscono solo per la capacità rispetto a quelle elencate nell'attuale MBR
- Attrezzature con lo stesso materiale di costruzione, design e principio di funzionamento rispetto a quelle elencate nell'attuale MBR
- Modifiche alle attrezzature:
Riguarda i cambiamenti in attrezzature che presentano materiali di costruzione, design o principi di funzionamento diversi rispetto a quelle indicate nell'attuale MBR. Le modifiche alle attrezzature in un impianto di produzione esistente devono essere segnalate. Se l'organizzazione si avvale di un produttore terzista, è necessario stipulare un accordo sulla qualità per garantire che le modifiche alle attrezzature effettuate presso il terzista siano comunicate al titolare del master file. Il passaggio a nuove attrezzature con materiali di costruzione, design o principi di funzionamento differenti presenta il maggiore rischio di influire negativamente sulle proprietà fisiche del principio attivo, qualora queste vengano utilizzate durante o dopo la fase finale o nelle successive procedure di lavorazione, come ad esempio:
- Isolamento del principio attivo
- Essiccazione del principio attivo
- Riduzione delle dimensioni delle particelle della sostanza attiva
2. Modifiche alle specifiche
Questa sezione contiene informazioni sulle modifiche delle specifiche relative a materie prime come reagenti e solventi, intermedi, sostanze farmacologiche (incluse quelle non finite) e modifiche ai controlli per le fasi critiche (ad esempio i test per il controllo delle reazioni).
- Modifiche delle specifiche per materie prime e intermedi: in genere, tali modifiche possono essere suddivise in:
- Modifiche apportate per conformarsi alle variazioni della farmacopea, tra cui:
- Disponibilità di una monografia USP o di altre monografie farmacopeiche31 per una materia prima
- Aggiornamento dello stato di una materia prima in base alla monografia USP o ad altre monografie farmacopeiche
- Modifiche che offrono una maggiore garanzia di qualità:
- Rafforzamento dei criteri di accettazione
- Aggiunta di un nuovo controllo delle impurità
- Revisione di una procedura analitica esistente con una versione migliorata
- Revisione delle specifiche associate esclusivamente a procedure analitiche migliorate
- Altre modifiche delle specifiche:
- Allentamento dei criteri di accettazione
- Eliminazione di un test
- Sostituzione di una procedura analitica esistente con una nuova procedura
- Revisione delle specifiche associate a modifiche del fornitore o del grado di reagenti o solventi, compreso l'uso di solventi riciclati
- Modifiche delle specifiche per le sostanze farmacologiche:
Queste modifiche alla sostanza farmacologica o alla sostanza farmacologica non finita includono aggiunte, eliminazioni o modifiche delle procedure analitiche. La natura esatta delle modifiche delle specifiche è la seguente.
- Quando la monografia USP diventa disponibile o viene aggiornata, le specifiche della sostanza farmacologica devono essere aggiornate con gli standard compendiali appropriati
- È necessario fornire un'adeguata giustificazione ogni volta che viene eliminato un test esistente o un test di routine viene trasformato in un test a salto
3. Modifiche del processo di produzione
Le modifiche al processo di produzione alla fase della soluzione finale o dopo di essa sono considerate ad alto potenziale di impatto negativo sul profilo delle impurezze e sulle proprietà fisiche della sostanza farmacologica. Questa sezione include una serie di tali modifiche relative al processo.
- Modifiche che non comportano la via di sintesi:
- Modifiche nelle operazioni unitarie quali aggiunta, eliminazione, modifica dell'ordine o ripetizione di un'operazione unitaria esistente su base regolare
- Aggiunta o eliminazione di materie prime come reagenti e solventi o materiali ausiliari come resine, coadiuvanti di processo, ecc.
- Modifiche nella composizione del solvente (diverse da quelle per una procedura analitica coperta dalle modifiche delle specifiche)
- Modifiche ai parametri di processo come temperatura, pH, stechiometria dei reagenti, tempo, ecc., che non sono correlate a modifiche di scala o di apparecchiatura
- Modifiche della via di sintesi in una o più fasi:
In generale, queste modifiche sono considerate avere un potenziale da moderato ad alto di influire negativamente sul profilo delle impurezze della sostanza farmacologica. Il processo di produzione deve essere convalidato utilizzando la nuova via di sintesi. Gli studi di riporto delle impurezze e gli studi di aggiunta/eliminazione devono essere condotti in modo appropriato. Il controllo delle impurezze mutageniche presenti o previste nella sostanza farmacologica finale deve essere valutato secondo ICH M7 (sezione 4.1)
4. Modifiche dei materiali di partenza
Le modifiche del fornitore del materiale di partenza possono avere il potenziale di influire negativamente sul profilo delle impurezze di una sostanza farmacologica a seconda del materiale di partenza e della sua vicinanza alla sostanza farmacologica. Le modifiche alla via di sintesi o al processo di produzione del materiale di partenza che determinano modifiche alle specifiche del materiale di partenza potrebbero comportare un livello di rischio più elevato. Le buone pratiche di fabbricazione descritte in ICH Q7 si applicano alle modifiche dei principi attivi.
5. Modifiche del sistema di chiusura contenitivo
Le istruzioni su ciò che viene considerato una modifica del sistema di chiusura contenitivo e su come gestirla sono fornite nella guida del settore pubblicata dalla FDA. Le organizzazioni che effettuano modifiche post-approvazione sono istruite a seguire il link fornito.
6. Modifiche multiple
Per modifiche multiple si intendono quelle modifiche che comportano una combinazione di modifiche trattate finora. Ad esempio: una modifica a una nuova fonte di materiale farmacologico, che comporta una modifica dell'impianto e un qualsiasi numero di modifiche nel processo di produzione potenzialmente inclusiva di una diversa via di sintesi, può essere definita come modifica multipla.
Con ampie informazioni sul glossario, sull'identificazione delle modifiche post-approvazione delle sostanze farmacologiche e su come segnalarle, la guida può sembrare complessa da decodificare. Pertanto, l'azione necessaria per le organizzazioni è quella di consultare un esperto di Regulatory Affairs per comprendere a fondo i criteri per le modifiche post-approvazione e procedere con cautela verso la conformità. Informati. Sii conforme.
