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Bien avant qu'une molécule candidate n'atteigne un être humain, elle subit une série d'études en laboratoire pour déterminer sa sécurité. Ces études non cliniques – pharmacocinétique, toxicologie, pharmacologie de sécurité, génotoxicité, toxicité pour la reproduction – constituent le fondement scientifique sur lequel repose chaque essai clinique et chaque dossier réglementaire. Pour être acceptables par les régulateurs, les études pertinentes pour la sécurité parmi celles-ci doivent être menées selon les Bonnes Pratiques de Laboratoire (GLP).
La conformité GLP est souvent abordée en termes d'inspections et de SOP, mais son véritable objectif est plus fondamental : garantir que les données de sécurité non cliniques sont fiables, traçables, reconstructibles et crédibles.
Qu'est-ce que la GLP ?
Les Bonnes Pratiques de Laboratoire sont un système qualité régissant l'organisation, les conditions et la documentation des études de sécurité non cliniques. Aux États-Unis, les réglementations GLP de la FDA sont codifiées dans le 21 CFR Part 58. Au niveau international, les Principes de l'OCDE en matière de GLP servent de norme harmonisée reconnue par la plupart des principaux régulateurs, soutenue par des accords de reconnaissance mutuelle des données qui permettent que les études menées selon les GLP d'un pays soient acceptées dans d'autres.
Il est important de noter que la GLP est un cadre de qualité et de traçabilité, et non une norme de conception scientifique. Elle ne dicte pas la manière dont une étude doit être conçue ; elle dicte comment elle doit être planifiée, réalisée, enregistrée, rapportée et archivée.
Applicabilité de la GLP
La GLP s'applique aux études de sécurité non cliniques soumises aux agences réglementaires à l'appui d'une autorisation de mise sur le marché. Cela inclut généralement la toxicologie pivot, la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et le développement, la cancérogénicité, ainsi que certaines études ADME et bioanalytiques qui les soutiennent.
La GLP ne s'applique pas à tous les travaux précliniques. La pharmacologie exploratoire, la biologie mécanistique, l'optimisation de molécules candidates et la plupart des recherches au stade de la découverte sont généralement non GLP, même lorsqu'elles sont menées avec soin et selon des normes scientifiques élevées. Confondre les études GLP et non GLP – soit en sous-classant les études pivots, soit en sur-classant les études exploratoires – est une erreur courante et lourde de conséquences.
Éléments clés d'une étude GLP
Une étude GLP comporte des responsabilités clairement définies. Le Directeur d'étude est responsable de la supervision scientifique globale. Le promoteur et l'établissement d'essai ont des rôles définis, y compris pour les études multi-sites. L'Unité d'Assurance Qualité (QAU) fonctionne indépendamment de la conduite de l'étude et réalise des inspections, des audits et des revues de rapports.
Les piliers opérationnels incluent des Procédures Opératoires Standard (SOP) écrites et approuvées, des articles d'essai caractérisés et stables, un plan d'étude ou un protocole approuvé, des données brutes enregistrées de manière contemporaine, le respect des principes ALCOA (Attribuables, Lisibles, Contemporaines, Originales, Précises – souvent étendues à ALCOA+), un rapport d'étude final signé par le Directeur d'étude, et des archives sécurisées qui conservent les données et les échantillons pendant la période de rétention requise.
La GLP en pratique : au-delà de la réglementation
La conformité GLP quotidienne dépend davantage de la culture que des listes de contrôle. L'équipement doit être qualifié et étalonné ; le personnel doit être formé et recyclé ; les déviations doivent être documentées et évaluées ; les systèmes informatisés doivent être validés conformément au 21 CFR Part 11 et à l'Annexe 11 ; et la préparation aux inspections doit être continue, et non de dernière minute. Les organisations GLP les plus solides considèrent la conformité comme une caractéristique de la manière dont le travail est effectué, et non comme un livrable d'audit distinct.
Les études GLP multi-sites introduisent une complexité supplémentaire. Lorsqu'une seule étude s'étend sur plusieurs établissements d'essai ou implique des scientifiques contributeurs dans différentes zones géographiques, le Directeur d'étude conserve la responsabilité globale, tandis que les Investigateurs Principaux assument la responsabilité des phases déléguées. Les rôles, les communications et le flux de données entre les sites doivent être documentés dans le plan d'étude et strictement contrôlés.
Constatations courantes lors des inspections GLP
Les constatations d'inspection récurrentes incluent des déviations aux SOP non correctement documentées ou évaluées, une supervision QAU inadéquate ou incohérente, des lacunes dans les données brutes et des entrées non attribuées, la stabilité ou la concentration de l'article d'essai non vérifiée de manière adéquate, des systèmes informatisés avec des contrôles d'accès ou des pistes d'audit insuffisants, et des archives qui ne sont pas sous un contrôle environnemental ou d'accès approprié. Aucune de ces défaillances n'est spectaculaire ; toutes peuvent compromettre l'acceptabilité des données. Les régulateurs qui détectent un ensemble de petites constatations recherchent souvent plus attentivement les problèmes systémiques, transformant une inspection de routine en une inspection beaucoup plus perturbatrice.
GLP et rédaction médicale
Les rapports d'étude GLP suivent une structure définie : identification de l'étude, déclaration GLP, résumé, matériels et méthodes, résultats, discussion, archives et déclaration QAU. Les rédacteurs médicaux doivent fidèlement refléter les données brutes, éviter toute spéculation au-delà des constatations observées et préserver la chaîne de preuves reliant les données aux conclusions. Les références croisées aux données sources et la reconnaissance claire de toute déviation sont essentielles. Des narratifs non cliniques solides – les rapports d'étude du Module 2.6, du Module 4, les aperçus non cliniques intégrés – s'appuient sur les rapports GLP comme base de preuves sous-jacente.
Comment Freyr peut vous aider
Freyr soutient les promoteurs et les CRO sur tout le spectre de la rédaction médicale conforme à la GLP et de la documentation réglementaire. Nos rédacteurs non cliniques rédigent et révisent les rapports d'étude GLP, préparent les sections non cliniques des Modules 2.4, 2.6 et 4 du CTD, effectuent des analyses d'écarts par rapport au 21 CFR Part 58 et aux principes de l'OCDE, soutiennent la QA et la préparation aux inspections, et consolident les narratifs non cliniques pour les soumissions IND, CTA, NDA et BLA.
La GLP n'est pas une charge de conformité statique. C'est la discipline qui rend les données non cliniques suffisamment crédibles pour être utilisées chez l'homme. Freyr veille à ce que cette discipline soit reflétée du laboratoire à la soumission.
