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Why health-based exposure limits matter
L'importance des limites d'exposition fondées sur la santé (HBEL), telles que le calcul de l'exposition journalière admissible (PDE) ou de l'exposition journalière acceptable (ADE), par le biais d'un processus d'évaluation des risques toxicologiques hautement scientifique, est devenue une étape majeure du cycle de vie des médicaments dans l'industrie pharmaceutique.
How a PDE is derived and used
La ligne directrice de l'EMA met l'accent sur l'établissement de HBEL (valeurs de PDE) pour les substances résiduelles dans la fabrication. Pour les sites de production ou les CMO, la dérivation des limites de PDE ou d'ADE est essentielle pour la validation du nettoyage et la conformité réglementaire.
Le processus de calcul de la PDE implique une collecte et un examen systématiques des informations scientifiques, suivis d'une évaluation toxicologique complète des risques pour dériver les valeurs de PDE. La ou les valeurs de PDE recommandées, dérivées du calcul de la PDE, sont utilisées pour calculer le MACO, le MAC ou le MSC pendant le processus de validation du nettoyage. Les limites de PDE pour les substances hautement dangereuses aident à déterminer si des équipements ou des installations dédiés et séparés sont nécessaires.
Notre expérience en matière de calcul de PDE
Freyr toxicologists have developed and delivered high-quality PDE reports/monographs in compliance with the EMA, ISPE, ASTM, establishing NOEL/NAOEL, and other country-specific guidelines. Our experts have developed PDE reports for common and some uncommon routes, such as ophthalmic and otic, which have undergone strict scrutiny during GMP inspections and critical evaluations. Your molecule may already be assessed: download our catalog of available molecules and a sample PDE report to check. If it isn’t listed, request a customized assessment below.
Garantissez la conformité réglementaire grâce à des calculs de PDE experts
Calculs et catégorisation des limites d'exposition professionnelle (OEL)
À l'instar des calculs de PDE et des rapports HBEL, le calcul de l'OEL a été recommandé par l'Occupational Safety and Health Administration (OSHA) et plusieurs autres agences, notamment l'American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), les National Institutes of Occupational Safety and Health (NIOSH), la Japan Society for Occupational Health (JSOH) et l'Agence européenne des produits chimiques (ECHA).
Les calculs d'OEL reposent sur une évaluation scientifique de l'ensemble des données. Nos toxicologues peuvent rédiger un rapport OEL indépendant ou un rapport combinant PDE et OEL.
Our PDE expertise
- Calcul du PDE conformément à EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.
- Rapports de PDE approuvés par des toxicologues expérimentés et certifiés par un conseil professionnel (DABT/ERT).
- Solides connaissances scientifiques et expérience dans l'identification des effets critiques, des Points of Departure (POD), de la NOAEL ou de la NOEL, ainsi que de la Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) à partir des études non cliniques et cliniques les plus appropriées.
- Rapport de PDE complet comprenant les éléments suivants :
- Indications / résumé des alertes de danger.
- Examen de la toxicité aiguë (calculs de la LD50), de l'irritation cutanée et oculaire, et du potentiel de sensibilisation.
- Données de toxicité à doses répétées
- Toxicité pour la reproduction et le développement.
- Génotoxicité.
- Cancérogénicité.
- Examen des effets indésirables cliniques et des données probantes.
- Utilisation de l'approche du seuil de préoccupation toxicologique (TTC) pour les substances génotoxiques [ICH-M7(R2)].
- Établissement des valeurs de PDE/ADE pour des voies d'exposition inhabituelles ou autres (par exemple, nasale, oculaire, otique, topique/cutanée, y compris les perfusions intraveineuses).
- Établir les niveaux de PDE pour les agents de nettoyage, les matières premières, les solvants, les intermédiaires et les mélanges complexes.
- Soutien lors des audits BPF (avant/pendant), y compris la réponse aux questions des autorités.
- Tout autre support technique lors de la validation du nettoyage.
- Équipe qualifiée de toxicologues et d'experts participant à la rédaction des rapports PDE et OEL.
- Rapports examinés et approuvés par des toxicologues certifiés par le conseil américain (DABT) et des toxicologues européens enregistrés (ERT) dotés d'une vaste expérience en toxicologie réglementaire.
- Livraison à l'échelle mondiale de plus de 2 000 rapports PDE/ADE, de plus de 1 000 rapports OEL et de plus de 1 000 rapports combinés PDE et OEL.
- Stratégie de recherche documentaire établie et structurée.
- Contrôles de qualité rigoureux, de la compilation des documents jusqu'à la validation finale.
- Délai d'exécution rapide pour les rapports PDE et OEL selon le calendrier du client, incluant la livraison prioritaire des rapports dans les plus brefs délais.
- Flexibilité pour s'adapter aux modèles et aux exigences spécifiques des clients.
Simplifiez votre mise en conformité HBEL
Foire aux questions
01. What is a Permitted Daily Exposure (PDE) value?
A PDE is the maximum dose of a substance a person can be exposed to daily, over a lifetime, without an appreciable health risk. It is derived from the most relevant point of departure (usually a NOAEL) divided by five adjustment factors, and is expressed in mg/day or micrograms per day.
02. What is the difference between PDE and ADE?
PDE and ADE describe the same health-based exposure limit. PDE is the term used in EMA guidance and in ICH Q3C and Q3D; ADE originates in the ISPE Risk-MaPP guide and is more common in US practice. Regulators accept either, provided the derivation is scientifically justified and fully documented.
03. Who is required to have PDE reports?
Any manufacturer producing more than one product using shared facilities or shared equipment. Since June 2016, EMA guideline EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 has required health-based exposure limits for all active substances in human and veterinary medicinal products. This covers API manufacturers, finished-dose manufacturers, CMOs and CDMOs.
04. Who is qualified to write a PDE report?
EMA expects the assessment to be carried out by someone with adequate expertise and experience in toxicology or pharmacology. Inspectors typically look for board certification (DABT or ERT) and for the assessor’s CV to be available on request. An unsigned or uncredentialed report is a common inspection finding.
05. How is a PDE value used in cleaning validation?
The PDE feeds the Maximum Allowable Carryover calculation: MACO equals the PDE multiplied by the minimum batch size of the next product, divided by that product’s maximum daily dose. MACO is then converted to a surface residue limit per unit area, giving the swab or rinse limit the analytical method must detect.
06. What is the difference between a PDE and an OEL?
A PDE protects the patient from cross-contamination carried into the next product. An OEL protects the worker from airborne exposure inside the manufacturing environment. They draw on overlapping toxicology data but model different exposure scenarios, apply different adjustment factors, and are expressed in different units: mg/day against micrograms per cubic meter.
07. Do you already have a PDE report for my molecule?
Freyr maintains a catalog of molecules for which PDE and ADE assessments have already been completed. Where your active substance is covered, the report is issued faster. Download the catalog index to check, or send us the molecule name and route and we will confirm.
