Points forts des modifications apportéesERA EMA ERA 2024 et ce que le module 1.6 doit désormais inclure

La révision 2024 ERA EMA ERA a renforcé les exigences au-delà de la simple sélection et précisé la manière dont les demandeurs doivent structurer et étayer leur ERA le module 1.6, tant pour les demandes initiales d’autorisation de mise sur le marché (MAA) que pour les modifications entraînant une augmentation de l’exposition. Cette mise à jour a séparé l'évaluation des risques de l'identification des dangers liés aux substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (classification PBT), a clarifié le processus décisionnel de la phase I, a élargi les exigences du niveau A et a formalisé un format de rapport transparent permettant de retracer clairement les hypothèses, les données et les conclusions. Voyons cela plus en détail.

Qu'est-ce qui a changé en 2024 ?

La ligne directrice révisée a été adoptée le 15 février 2024 et est entrée en vigueur le 1er septembre 2024, remplaçant l'approche de 2006 par un cadre harmonisé et plus explicite que les demandeurs doivent respecter dans le cadre des procédures centralisées,DCP et nationales pour Produits médicaux à usage humain. Une révision mineure effectuée le 22 août 2024 a clarifié la formulation de la section 3.1 concernant les excipients et apporté des corrections rédactionnelles, soulignant ainsi l'intention EMAde supprimer les zones d'ombre interprétatives qui conduisaient auparavant à des dossiers hétérogènes et à des questions d'examen.

Cette mise à jour a conservé le concept de niveaux, mais l'a concrétisé à l'aide d'un arbre décisionnel pratique, de critères de déclenchement plus clairs et d'attentes détaillées en matière d'étude, réduisant ainsi la variabilité dans la manière dont les promoteurs caractérisent l'exposition et les effets dans les compartiments environnementaux concernés. Les lignes directrices ont également officialisé la détermination indépendante du danger PBT parallèlement à l'évaluation des risques fondée sur l'exposition, garantissant ainsi que les préoccupations liées à la persistance et à la bioaccumulation soient prises en compte même lorsque les quotients de risque pourraient sembler acceptables sur la seule base de l'exposition. Les points suivants soulignent l'importance de ces lignes directrices.

Phase I : l'exposition d'abord, mais mieux justifiée

La phase I conserve la limite d'intervention de 0,01 µg/L dans les eaux de surface comme seuil de dépistage, mais exige désormais une justification plus claire des ajustements et de l'exposition cumulative pour l'ensemble des indications avant la prise de décision. La concentration prévisionnelle (PEC) par défaut est prudente, mais des ajustements sont autorisés à condition de disposer de données solides et transparentes sur la prévalence et les schémas thérapeutiques. Lorsque les promoteurs ajustent les paramètres, ils doivent documenter les sources de données, les hypothèses et la PEC cumulative afin de garantir la traçabilité, ce qui fait de la phase I un processus d'estimation transparent et reproductible.

Phase II : commencer par le niveau A, puis affiner

Les attentes de la phase II sont plus contraignantes : elles transfèrent les études fondamentales sur le devenir et les effets vers le niveau A afin d'établir une base de référence cohérente pour l'ensemble des compartiments (eaux de surface, sédiments, eaux usées, sol, eaux souterraines et intoxication secondaire) lorsque les critères de déclenchement sont remplis. Le niveau B affine et ajoute des études basées sur les quotients de risque initiaux ou les seuils de déclenchement par compartiment, en concentrant les ressources sur les lacunes dans les données plutôt que sur des essais exploratoires. Ces lignes directrices alignent les méthodes d'essai sur les pratiques de l'OCDE et GLP, en tenant compte des 3R, et clarifient les cas où des stratégies sur mesure sont nécessaires pour évaluer des paramètres pertinents pour la population à des concentrations réalistes. En codifiant les seuils de déclenchement et les paramètres d'évaluation, EMA les retards et les complications post-autorisation liés à la nécessité et à la conception des études.

PBT/vPvB et littérature : indépendante et rigoureuse

Le dossier comprend désormais une procédure de dépistage et d'évaluation des substances PBT/vPvB plus rigoureuse et indépendante, assortie de critères clairs et de seuils de décision distincts des indices de risque fondés sur l'exposition. Cela signifie qu'il pourrait être nécessaire de réduire au minimum l'exposition environnementale pour les substances classées PBT/vPvB, même si les indices de risque traditionnels ne justifient pas de mesures de contrôle. Ces conclusions devraient se refléter dans l'étiquetage et les mesures d'atténuation des risques.

Ce guide définit également les attentes en matière de méthodes de recherche documentaire, de fiabilité des données et de conditions d'utilisation des études existantes par le biais du partage des données ou de lettres d'accès. Cela permet d'améliorer la qualité et la transparence des données issues de sources tierces, de réduire les doublons et de faire de la littérature une source de données structurée qui influe sur les éléments d'évaluation.

Modifications apportées au contenu du module 1.6

• Identité de la substance et profil pharmacologique de chaque principe actif, y compris les identifiants et les attributs indiquant la nécessité d'une évaluation adaptée lors des essais et de l'interprétation.
• Un dossier complet de la phase I comprenant les calculs par défaut et toute mise au point s'appuyant sur des données épidémiologiques solides et une justification thérapeutique, ainsi que sur une PEC globale pour l'ensemble des indications approuvées ou proposées, afin d'étayer la décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement.
• Ensemble de données de phase II de niveau A couvrant les propriétés physico-chimiques, le devenir dans l'environnement et l'écotoxicité dans les compartiments concernés, complété par des analyses de niveau B lorsque des seuils de déclenchement et des quotients de risque indiquent une incertitude ou une préoccupation résiduelle.
• Une évaluation préliminaire indépendante selon les critères PBT/vPvB et, le cas échéant, une évaluation complète au regard des critères P, B et T, dont les conclusions porteront sur la réduction de l'exposition et, le cas échéant, sur les informations relatives au produit.
• Stratégie de recherche documentaire, sélection des données et évaluation de leur fiabilité, ainsi que documentation de l'accès à toute étude antérieure utilisée à l'appui du dossier, afin de garantir la réutilisabilité et la traçabilité à des fins réglementaires.
• Caractérisation des risques par compartiment, avec les valeurs PEC, PNEC et RQ, des conclusions synthétiques, des mentions explicites dans le résumé des caractér SmPC) et le dossier SmPC), ainsi que des mesures de réduction des risques réalisables, conformes à la section 7 des lignes directrices et reprises dans les informations sur le produit.
• La structure du rapport doit respecter les dispositions de la section « Rapport » des lignes directrices ; tout écart ou toute donnée manquante doit être explicitement justifié afin que les évaluateurs puissent comprendre sans délai les limites et les mesures d'atténuation proposées.

Que doivent faire ou respecter les titulaires d'autorisation de mise sur le marché à l'avenir ?

Vérifiez la cohérence avec les dates et les précisions fournies, puis évaluez rapidement les lacunes à l'aide de l'arbre décisionnel, de la liste de catégorie A et du criblage PBT/vPvB afin de déterminer si les études d'évaluation des risques (ERA) antérieures corroborent l'étiquetage et les plans actuels. Lorsque vous utilisez des études existantes, vérifiezGLP , obtenez les lettres d'autorisation d'accès et mettez à jour les revues de la littérature en y intégrant les nouvelles données écotoxicologiques et de devenir qui pourraient modifier les seuils de déclenchement ou les risques.

Recalculer le PECSW en tenant compte des données épidémiologiques actuelles, regrouper les données par indication et ne prévoir des mises à jour de niveau B que lorsque les quotients de risque ou les seuils de déclenchement l'exigent, afin de raccourcir les délais et de cibler les dépenses. Rédiger au préalable les déclarations environnementales et les mesures d'atténuation des risques SmPC et le SmPC, afin d'harmoniser les conclusions du module 1.6 et les informations sur le produit au cours des phases d'évaluation.

Les experts de l'équipe non clinique de Freyr peuvent collaborer avec les promoteurs pour réaliser un audit ERA , en comparant le module 1.6 aux lignes directrices de 2024. Cela permet de combler rapidement les lacunes en matière de données et de réduire les risques liés aux examens grâce à un argumentaire environnemental solide et transparent, ce qui accélère les autorisations et protège vos plans de lancement.