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Lorsqu'un promoteur souhaite mener un essai clinique dans l'Union européenne, l'Espace économique européen ou d'autres régions qui suivent le modèle européen, un document, principalement axé sur la demande d'autorisation d'essai clinique, est le Dossier du Produit Médical Expérimental (IMPD).
L'IMPD est, à bien des égards, l'équivalent européen de la CMC et des sections de sécurité complémentaires d'une IND US. Son objectif est le même ; sa structure, son format et ses exigences diffèrent de manière significative. Les promoteurs qui sous-investissent dans la préparation de l'IMPD sont également ceux qui sont confrontés au plus grand nombre de demandes de clarification de la CTA.
Qu'est-ce qu'un IMPD ?
L'IMPD est un document structuré qui fournit aux autorités réglementaires les informations de qualité, de fabrication, non cliniques et cliniques nécessaires pour évaluer si un produit médical expérimental (IMP) est sûr pour l'administration à l'homme dans le cadre d'un essai clinique proposé. Il est largement équivalent à la CMC et aux sections de sécurité complémentaires d'une IND US, mais il suit les directives de structure et de contenu spécifiques à l'EMA.
Les attentes en matière de soumission sont régies par la ligne directrice de l'EMA sur les exigences relatives à la documentation de qualité concernant les Produits Médicaux Expérimentaux biologiques dans les essais cliniques et la ligne directrice correspondante pour les IMP chimiques (EMA/CHMP/QWP/545525/2017).
Structure d'un IMPD
Un IMPD est organisé en quatre sections principales. La section Qualité couvre la substance active (S) et le produit fini (P), avec des annexes (A) couvrant les installations, la sécurité des agents adventices et les nouveaux excipients, le cas échéant. Pour la substance active, le contenu attendu porte sur la nomenclature, la structure, la fabrication, la caractérisation, le contrôle des matières, le contrôle des étapes critiques, les spécifications, les procédures analytiques, la validation, l'analyse de lot, les étalons de référence, le système de fermeture du récipient et la stabilité. Pour le produit fini, le contenu comprend la composition, le développement pharmaceutique, la fabrication, le contrôle des excipients, le contrôle du produit fini, les étalons de référence, le système de fermeture du récipient et les données de stabilité.
La section Non clinique résume la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicologie. La section Clinique résume l'expérience clinique antérieure. L'évaluation globale des risques et des bénéfices relie ces sections à la population de l'essai, à la dose et à la durée de l'étude.
IMPD simplifié
Lorsqu'un essai utilise un IMP déjà autorisé dans l'UE et est utilisé conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (SmPC), un IMPD simplifié peut être acceptable. Cela réduit considérablement la charge du dossier, mais ne s'applique que lorsque les conditions réglementaires et cliniques sont remplies. Une mauvaise évaluation de l'éligibilité à un IMPD simplifié est une cause fréquente de carence de la CTA.
Quand un IMPD est-il nécessaire ?
Un IMPD est requis dans le cadre du dossier CTA pour les essais cliniques de phases I, II et III dans l'UE/EEE et — sous une forme similaire ou comme document de référence — pour plusieurs autres régions. Des mises à jour sont nécessaires pour les modifications substantielles affectant la qualité du produit, la formulation ou la fabrication.
Comparaison avec la section CMC de l'IND US
Les deux documents couvrent un terrain scientifique similaire mais diffèrent par leur format et leur accent. L'IMPD est plus standardisé dans sa structure, avec des attentes explicites pour chaque sous-section. La section CMC de l'IND est plus flexible dans son format, mais doit tout de même contenir un contenu scientifique comparable. Les promoteurs qui planifient un essai multirégional élaborent souvent un contenu maître CMC unique et bien contrôlé, puis le formatent de manière appropriée pour répondre aux attentes de chaque organisme de réglementation.
Pièges courants
Les défis liés à l'examen des IMPD se regroupent généralement autour de quelques thèmes récurrents : données d'études de stabilité du produit médicamenteux insuffisantes pour étayer la durée de conservation et la durée de l'essai proposées ; caractérisation incomplète des impuretés et des produits de dégradation ; données de comparabilité manquantes après des changements de processus ou d'échelle ; spécifications incohérentes entre les sections ; déclarations TSE/ESB manquantes pour les produits biologiques ou les matériaux d'origine biologique ; données d'analyse de lot inadéquates pour les lots cliniques ; et un cadrage risque-bénéfice faible par rapport à la dose et à la population proposées.
Chacun de ces problèmes peut être évité avec une approche adaptée à la phase et basée sur la science.
Une approche adaptée à la phase et basée sur les risques
Le niveau de détail attendu dans un IMPD évolue avec la phase de développement. Un IMPD de phase I peut contenir moins de données de stabilité et de validation qu'un IMPD de phase III, mais la qualité doit toujours être assurée. Les organismes de réglementation comprennent que les produits en phase précoce sont encore en cours de caractérisation ; ce qu'ils n'accepteront pas, c'est l'absence d'une stratégie de contrôle cohérente ou une justification insuffisante de la dose et de l'exposition proposées.
Pour les Produits Médicaux de Thérapie Innovante (ATMPs) — thérapies géniques, thérapies cellulaires et produits d'ingénierie tissulaire — les attentes en matière d'IMPD incluent un contenu additionnel sur les matières premières, la conception des vecteurs, la sécurité virale, les essais de puissance et l'éligibilité des donneurs. Les IMPD des ATMPs sont généralement plus exigeants que les IMPD chimiques ou biologiques et bénéficient d'un dialogue très précoce avec le CAT de l'EMA (Comité des thérapies avancées).
La maintenance de l'IMPD tout au long du cycle de vie de l'essai
Un IMPD ne s'arrête pas à la première soumission. À mesure que l'essai progresse, les sites de fabrication peuvent changer, les lots peuvent être remis sur le marché, les données de stabilité mûriront et les contrôles d'impuretés peuvent évoluer. Chaque changement matériel nécessite généralement une modification substantielle soumise via CTIS (dans l'UE) ou le canal régional équivalent. Les promoteurs qui maintiennent un contenu maître CMC unique et contrôlé par version — mappé aux formats IMPD et IND CMC — réduisent la duplication, améliorent la cohérence et répondent plus rapidement aux questions des organismes de réglementation.
Comment Freyr peut vous aider
Les experts réglementaires de Freyr rédigent des IMPD pour les sections Qualité, Non-clinique et Clinique pour les IMP chimiques, biologiques et de thérapie innovante. Nous évaluons l'éligibilité aux IMPD simplifiés, préparons des dossiers adaptés à la phase, alignés sur les directives de l'EMA, effectuons des analyses d'écarts CMC et gérons les mises à jour requises pour les modifications substantielles. Pour les essais multirégionaux, nous harmonisons le contenu des IMPD avec les sections CMC des IND US et d'autres dossiers CMC régionaux afin que les promoteurs maintiennent une source unique de vérité réglementaire. Contactez-nous pour en savoir plus.
