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Chaque dose de médicament contient, en plus de l'ingrédient pharmaceutique actif, une matrice complexe d'excipients intentionnels et d'impuretés non intentionnelles. Certaines de ces impuretés sont courantes ; d'autres sont introduites par la voie de synthèse, le système de conditionnement primaire ou la chaîne d'approvisionnement. Déterminer quelles impuretés sont acceptables – et à quel niveau – relève de l'évaluation des risques toxicologiques.
Peu de domaines de la science réglementaire exigent autant de jugement interdisciplinaire que l'évaluation des impuretés et des substances extractibles/relargables (E&L). Cette science s'appuie sur la toxicologie, la chimie analytique, la science des matériaux et la connaissance des processus – et les conséquences d'une erreur peuvent inclure des refus de soumission, des restrictions d'étiquetage ou des rappels de produits.
Qu'est-ce que l'évaluation des risques toxicologiques ?
Une évaluation des risques toxicologiques détermine si une entité chimique présente dans un produit médicamenteux – qu'il s'agisse d'une impureté organique, d'un solvant résiduel, d'une impureté élémentaire, d'une impureté mutagène, d'une substance relargable de l'emballage primaire ou d'une substance extractible des composants du dispositif ou du processus – présente un risque significatif pour la santé du patient à la dose, voie, fréquence et durée d'exposition proposées.
Le résultat est généralement une valeur d'exposition journalière admissible (PDE), d'apport acceptable (AI) ou de seuil de préoccupation toxicologique (TTC), avec une justification scientifique documentée et des références.
Cadres réglementaires
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impuretés selon ICH Q3A et Q3B
Pour les impuretés organiques dans les nouvelles substances médicamenteuses et les produits médicamenteux, l'ICH définit des seuils de déclaration, d'identification et de qualification basés sur la dose quotidienne. Au-delà du seuil de qualification, une impureté doit être qualifiée, soit par des études non cliniques dédiées, une exposition lors d'essais cliniques, soit par une justification scientifique solide basée sur la classe structurelle, le métabolisme et les données toxicologiques. Les promoteurs qui tentent de qualifier des impuretés uniquement par affirmation, sans données justificatives, sont souvent confrontés à des questions de déficience.
Impuretés mutagènes et le TTC
L'ICH M7 établit un système de classification échelonné pour les impuretés mutagènes réelles et potentielles, allant de la Classe 1 (cancérogènes mutagènes connus) à la Classe 5 (pas d'alertes, traitées comme des impuretés ordinaires). Les impuretés de Classe 1 et de Classe 2 sont généralement contrôlées à un Seuil de Préoccupation Toxicologique de 1,5 µg/jour, avec des ajustements dans le cadre du Less-Than-Lifetime (LTL) pour des expositions plus courtes. Les évaluations in silico (Q)SAR utilisant deux (2) méthodologies complémentaires sont de plus en plus le point de départ pour identifier les impuretés mutagènes potentielles au stade de la conception.
Substances extractibles et lixiviables
L'évaluation des E&L évalue les composés susceptibles de migrer des systèmes de fermeture des récipients, des composants de dispositifs, des matériaux de bioproduction à usage unique ou des dispositifs d'administration vers le produit médicamenteux ou, en fin de compte, le patient. Le risque est le plus élevé pour les produits parentéraux, ophtalmiques et d'inhalation, mais aucune forme posologique n'est entièrement exempte d'au moins une évaluation de dépistage.
Un flux de travail typique comprend une étude des substances extractibles dans des conditions de solvant et de température exagérées, l'identification et la quantification des composés détectés, une étude des substances lixiviables dans des conditions réelles de stockage et d'utilisation, une évaluation toxicologique par rapport aux seuils établis (par exemple, le seuil de préoccupation pour la sécurité de 0,15 µg/jour pour les OINDP), et l'inclusion de l'évaluation dans le Module 3 du dossier d'enregistrement.
Considérations spéciales pour les produits biologiques et les thérapies avancées
Les produits biologiques, les thérapies cellulaires et géniques, ainsi que les biosimilaires introduisent des considérations supplémentaires en matière d'E&L. Les systèmes à usage unique utilisés tout au long des processus de fabrication en amont et en aval peuvent contribuer à la présence de substances lixiviables qui interagissent avec des protéines sensibles, affectant potentiellement la puissance, l'agrégation ou l'immunogénicité. L'évaluation des risques doit donc prendre en compte non seulement la toxicité pour le patient, mais aussi l'impact sur la qualité du produit – une évaluation à double objectif qui nécessite une coordination étroite entre les équipes de toxicologie, de développement analytique et de science des procédés.
Considérations relatives au cycle de vie
L'évaluation des risques toxicologiques n'est pas une activité de soumission ponctuelle. Les changements de processus, les nouvelles sources de matières premières, les fournisseurs d'emballages alternatifs ou les nouvelles indications (en particulier les extensions pédiatriques) peuvent chacun déclencher une réévaluation. Les promoteurs qui maintiennent une base de connaissances vivante sur les impuretés et les E&L – liée aux flux de travail de contrôle des changements – répondent aux questions réglementaires beaucoup plus rapidement et évitent de dupliquer les évaluations antérieures.
Pièges courants
Les problèmes récurrents incluent l'application du TTC aux impuretés non mutagènes (où les seuils Q3A/Q3B s'appliquent à la place), le fait de ne pas ajuster les seuils pour les populations pédiatriques ou les doses chroniques, la caractérisation inadéquate des matières premières et des réactifs, la négligence des E&L dans les composants de bioprocédés à usage unique, et les approches d'évaluation incohérentes entre les régions de soumission. Un autre problème courant est la justification des niveaux uniquement basée sur des précédents ou des comparaisons de produits, sans données toxicologiques sous-jacentes – une approche qui échoue fréquemment lors de l'examen. Chacun de ces pièges peut être évité grâce à une approche structurée et scientifique.
Comment Freyr peut vous aider
Les experts en toxicologie de Freyr réalisent des évaluations des risques toxicologiques pour les impuretés organiques, les solvants résiduels, les impuretés élémentaires, les impuretés mutagènes selon ICH M7, ainsi que les substances extractibles et lixiviables. Nous préparons les rapports d'experts ICH Q3 et M7, examinons et rapportons les études E&L, calculons les PDE pour les installations partagées (validation du nettoyage), et intégrons les conclusions dans le résumé global de la qualité du Module 2.3 et les narratifs du Module 3. Contactez-nous pour en savoir plus.
