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Chaque dose médicamenteuse contient, outre le principe actif, un ensemble complexe d'excipients ajoutés intentionnellement et d'impuretés présentes accidentellement. Certaines de ces impuretés sont courantes ; d'autres proviennent du processus de synthèse, du système de conditionnement ou de la chaîne d'approvisionnement. Déterminer quelles impuretés sont acceptables — et à quel niveau — relève de l'évaluation des risques toxicologiques.
Peu de domaines de la science réglementaire exigent autant de jugement interdisciplinaire que l'évaluation des impuretés et des substances extractibles et lixiviables (E&L). Cette science s'appuie sur la toxicologie, la chimie analytique, la science des matériaux et la maîtrise des procédés ; or, une erreur dans ce domaine peut entraîner le rejet des demandes d'autorisation, des restrictions sur l'étiquetage ou même un rappel de produit.
Qu'est-ce que l'évaluation des risques toxicologiques ?
Une évaluation des risques toxicologiques permet de déterminer si une substance chimique présente dans un médicament — qu'il s'agisse d'une impureté organique, d'un solvant résiduel, d'une impureté élémentaire, d'une impureté mutagène, d'une substance lixiviable provenant de l'emballage primaire ou d'une substance extractible provenant des composants d'un dispositif ou d'un procédé — présente un risque significatif pour la santé des patients aux conditions d'exposition proposées (dose, voie d'administration, fréquence et durée).
Le résultat est généralement une valeur d'exposition quotidienne admissible (PDE), une dose journalière admissible (DJA) ou un seuil de préoccupation toxicologique (TTC), accompagnée d'une justification scientifique documentée et de références.
Cadres réglementaires
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impuretés selon les directives ICH et Q3B
En ce qui concerne les impuretés organiques présentes dans les nouvelles substances médicamenteuses et les produits pharmaceutiques, ICH des seuils de déclaration, d'identification et de qualification en fonction de la dose quotidienne. Au-delà du seuil de qualification, une impureté doit être qualifiée, soit par le biais d'études non cliniques spécifiques, soit par l'exposition observée lors d'essais cliniques, soit encore sur la base d'une justification scientifique solide s'appuyant sur la classe structurale, le métabolisme et les données toxicologiques. Les promoteurs qui tentent de qualifier des impuretés sur la seule base d'une affirmation, sans données à l'appui, se voient souvent confrontés à des questions relatives aux lacunes constatées.
Les impuretés mutagènes et le TTC
ICH établit un système de classification à plusieurs niveaux pour les impuretés mutagènes réelles et potentielles, allant de la classe 1 (substances mutagènes et cancérigènes connues) à la classe 5 (aucune alerte, considérées comme des impuretés ordinaires). Les impuretés de classe 1 et de classe 2 sont généralement contrôlées à un seuil de préoccupation toxicologique de 1,5 µg/jour, avec des ajustements dans le cadre du principe « Less-Than-Lifetime » (LTL) pour les expositions de courte durée. Les évaluations (Q)SAR in silico utilisant deux (2) méthodologies complémentaires constituent de plus en plus le point de départ pour identifier les impuretés mutagènes potentielles dès la phase de conception.
Substances extractibles et lixiviables
E&L porte sur les composés susceptibles de migrer depuis les systèmes de fermeture des récipients, les composants des dispositifs, les matériaux à usage unique utilisés dans les bioprocédés ou les kits d'administration vers le produit pharmaceutique ou, en fin de compte, vers le patient. Le risque est le plus élevé pour les produits administrés par voie parentérale, ophtalmique ou par inhalation, mais aucune forme galénique n'est totalement dispensée d'au moins une évaluation préliminaire.
Un processus type comprend une étude sur les substances extractibles réalisée dans des conditions de solvantation et de température extrêmes, l'identification et la quantification des composés détectés, une étude sur les substances lixiviables menée dans les conditions réelles de stockage et d'utilisation, une évaluation toxicologique par rapport à des seuils établis (par exemple, le seuil de préoccupation pour la sécurité de 0,15 µg/jour pour l'OINDP), ainsi que l'intégration de cette évaluation dans le module 3 du dossier d'enregistrement.
Considérations particulières concernant les produits biologiques et les thérapies innovantes
Les produits biologiques, les thérapies cellulaires et géniques, ainsi que les biosimilaires soulèvent E&L supplémentaires E&L . Les systèmes à usage unique utilisés tout au long des étapes de traitement en amont et en aval peuvent libérer des lixiviables susceptibles d'interagir avec des protéines sensibles, ce qui peut affecter l'activité, l'agrégation ou l'immunogénicité. L'évaluation des risques doit donc tenir compte non seulement de la toxicité pour le patient, mais aussi de l'impact sur la qualité du produit — une double approche qui nécessite une coordination étroite entre les équipes de toxicologie, de développement analytique et de science des procédés.
Considérations relatives au cycle de vie
L'évaluation des risques toxicologiques ne se limite pas à une simple soumission ponctuelle. Les modifications apportées aux procédés, les nouvelles sources de matières premières, le recours à d'autres fournisseurs d'emballages ou les nouvelles indications (en particulier les extensions pédiatriques) peuvent tous donner lieu à une réévaluation. Les promoteurs qui tiennent à jour une base E&L dynamique sur les impuretés et E&L — reliée aux processus de gestion des changements — sont en mesure de répondre bien plus rapidement aux questions des autorités réglementaires et d'éviter de reproduire des évaluations déjà effectuées.
Pièges courants
Parmi les problèmes récurrents, on peut citer l'application de la méthode TTC à des impuretés non mutagènes (pour lesquellesQ3B s'appliquent à la place), l'absence d'ajustement des seuils pour les populations pédiatriques ou en cas d'administration chronique, une caractérisation insuffisante des matières premières et des réactifs, la négligence E&L les composants à usage unique des bioprocédés, ainsi que des approches d'évaluation incohérentes entre les différentes régions de soumission. Un autre problème courant consiste à justifier les niveaux uniquement sur la base de précédents ou de comparaisons de produits, sans données toxicologiques sous-jacentes — une approche qui échoue fréquemment lors de l'examen. Chacun de ces écueils peut être évité grâce à une approche structurée et fondée sur la science.
Comment Freyr peut vous aider
Les experts en toxicologie de Freyr réalisent des évaluations des risques toxicologiques liés aux impuretés organiques, aux solvants résiduels, aux impuretés élémentaires, aux impuretés mutagènes conformément à ICH , ainsi qu’aux substances extractibles et lixiviables. Nous rédigeons des rapports d’expertise conformes aux normes ICH et M7, examinons et rendons compte E&L , calculons les PDE pour les installations communes (validation du nettoyage) et intégrons ces résultats dans le résumé global de la qualité du module 2.3 et dans les descriptions du module 3. Contactez-nous pour en savoir plus.
