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Les limites d'exposition fondées sur la santé (HBEL), également appelées valeurs d'exposition journalière admissible (PDE) ou d'exposition journalière acceptable (ADE), sont utilisées pour calculer les limites de report maximal toléré (MAC/MACO) ou de report maximal sûr (MSC) lors de la validation du nettoyage en pharmacie. De même, les valeurs de limite d'exposition professionnelle (OEL) permettent de s'assurer que la concentration de substances pharmaceutiques dans l'air se situe dans des limites acceptables afin de protéger la sécurité des travailleurs sur les sites de fabrication.
Il y a eu un changement de paradigme dans le processus de validation du nettoyage pharmaceutique après la mise en œuvre de la ligne directrice de l'Agence européenne des médicaments (EMA) sur « l'établissement de limites d'exposition basées sur la santé pour l'identification des risques dans la fabrication de différents produits médicaux dans des installations partagées (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) ». Cette ligne directrice met l'accent sur la détermination des valeurs de PDE basée sur des méthodologies et des approches hautement scientifiques. Cette ligne directrice, ainsi que d'autres émanant de diverses agences de réglementation, préconise fortement l'adoption d'une approche d'évaluation des risques basée sur la santé dans la stratégie de détermination des PDE.
Ce blogue reflète globalement les bonnes pratiques adoptées par nos toxicologues pour l'élaboration de rapports de PDE/ADE ou d'OEL chez Freyr. Le processus peut être mené en sept (07) étapes, qui garantissent un déroulement méthodique lors de la détermination des exigences en matière de HBEL :
- Compréhension du composé
- Réalisation d'une recherche bibliographique efficace
- Résumé des données et des informations de manière logique
- Sélection des points de départ
- Utilisation de facteurs d'ajustement
- Conclusions et recommandations
- Conformité et autres considérations importantes
Explorons maintenant en détail chaque étape pour acquérir une compréhension approfondie de ces pratiques :
- Compréhension du composé
Il est essentiel de bien comprendre la classe pharmacologique du composé, son mode d'action et ses indications dès le départ, avant d'élaborer une stratégie appropriée de détermination de la PDE. Ces informations aident à planifier une revue de la littérature efficace, à sélectionner une stratégie d'extrapolation (read-across) appropriée si nécessaire, et à adopter toute autre approche spécifique.
- Réalisation d'une recherche bibliographique efficace
Une stratégie de revue de la littérature rigoureuse et bien définie est un aspect crucial d'un rapport de PDE de haute qualité. Elle doit comporter des listes de contrôle appropriées des ressources permettant d'obtenir les données et informations les plus pertinentes. L'omission d'informations importantes risque de compromettre la qualité du rapport et d'affecter la conclusion globale. De même, fournir une multitude d'informations inutiles ou non pertinentes nuit à la formulation de jugements scientifiques appropriés. Par conséquent, un processus de revue de la littérature planifié et documenté, ainsi que la capacité à trier les informations pertinentes, sont essentiels à la rédaction de rapports de PDE de haute qualité.
- Résumé des données et des informations de manière logique
Une fois les données et les informations recueillies, il est important de les classer de manière logique sous des rubriques et sous-rubriques appropriées. Elles doivent comporter les citations adéquates des sources et être résumées sous forme de tableau si nécessaire. En outre, des conclusions appropriées doivent être tirées pour chaque danger afin de permettre au lecteur ou à l'évaluateur de comprendre facilement le message clé.
- Sélection du point de départ
Il s'agit de l'élément le plus important de tout rapport de PDE ou d'OEL, qui a un impact direct sur la valeur finale de la PDE ou de l'OEL. Selon le type et la pertinence des effets indésirables signalés dans diverses études non cliniques ou cliniques, un ou plusieurs points de départ (POD) peuvent être sélectionnés pour un composé spécifique. Il est également important de fournir une justification scientifique solide pour chaque point de départ sélectionné (par exemple, expliquer en quoi une étude ou une dose spécifique est pertinente pour la détermination de la PDE ou de l'OEL). Cela nécessite une évaluation critique de l'ensemble des données disponibles concernant les effets indésirables et non indésirables, ainsi que de leur pertinence potentielle dans l'évaluation des risques pour l'homme. Outre les études non cliniques, une évaluation approfondie des effets indésirables signalés dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation fournit de précieux renseignements pour la sélection d'une dose humaine appropriée en tant que point de départ.
- Utilisation de facteurs d'ajustement
Les lignes directrices de l'EMA et du Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain (ICH) (Q3C et Q3D) contiennent des réglementations générales sur l'approche globale de sélection des divers facteurs d'ajustement (F1 à F5). Toutefois, le toxicologue doit faire preuve de discernement pour savoir comment utiliser ces facteurs d'ajustement en fonction du risque perçu ou d'autres considérations, telles que la correction pharmacocinétique, l'ajustement lié à l'accumulation et l'utilisation de tout facteur de modification supplémentaire pour tenir compte d'une incertitude résiduelle dans l'étude relative au point de départ. Il doit fournir une justification scientifique claire et solide à l'appui de chaque facteur d'ajustement utilisé dans le calcul. Toute incohérence ou utilisation inappropriée des facteurs d'ajustement peut conduire à des valeurs de PDE ou d'OEL excessivement prudentes ou déraisonnablement élevées. Un toxicologue qualifié et bien formé adopte généralement une approche pragmatique fondée sur une évaluation critique de toutes les données et informations disponibles ainsi que des risques potentiels.
- Conclusions et recommandations
Un rapport de PDE ou d'OEL de haute qualité doit comporter une conclusion appropriée indiquant la ou les valeurs de PDE ou d'OEL dérivées des différents points de départ, ainsi qu'une valeur de PDE ou d'OEL finale recommandée. En règle générale, la valeur de PDE ou d'OEL la plus basse est considérée comme définitive et est recommandée dans les rapports. Toutefois, le toxicologue peut recommander une valeur plus élevée en se basant sur sa pertinence pour l'homme et en l'étayant par une justification scientifique appropriée.
- Conformité et autres considérations importantes
Le toxicologue est tenu de veiller à ce que le rapport de PDE soit conforme aux recommandations de l'EMA ou à toute autre directive et réglementation spécifique au pays, le cas échéant. Le rapport doit contenir une page de résumé (généralement la première ou la deuxième page) comprenant des détails sur le composé, les valeurs de PDE ou d'OEL recommandées (spécifiques à la voie d'administration, si nécessaire), ainsi que les détails de l'étude relative au point de départ, y compris la dose sans effet nocif observé (NOAEL), la dose sans effet observé (NOEL) ou la dose sélectionnée pour le calcul de la valeur finale de PDE ou d'OEL.
Le résumé doit également inclure une liste des dangers à souligner, conformément aux lignes directrices de l'EMA. Un rapport de haute qualité doit présenter une analyse détaillée de la stratégie et de la méthodologie de détermination de la PDE ou de l'OEL adoptées, en faisant référence spécifiquement aux lignes directrices suivies ou à toute autre publication scientifique utilisée pour l'élaboration du rapport.
De manière générale, le rapport de PDE ou d'OEL doit constituer un document scientifique exhaustif contenant tous les détails de la méthodologie adoptée, ainsi qu'un résumé de la pharmacologie, de la pharmacocinétique et de la toxicologie, incluant les effets indésirables chez l'homme. Les promoteurs doivent évaluer les qualifications et l'expérience du toxicologue et qualifier le prestataire de services de rédaction de rapports de PDE ou d'OEL (fournisseur) conformément aux exigences actuelles des bonnes pratiques de fabrication (BPF) ; en outre, ils doivent conserver les dossiers de qualification. Notre équipe de toxicologues hautement expérimentée et qualifiée (certifiée par les toxicologues enregistrés européens [ERT] et le Diplomate de l'American Board of Toxicology [DABT]) chez Freyr a élaboré de nombreux rapports de PDE et d'OEL de haute qualité pour des centaines d'entreprises pharmaceutiques mondiales. Contactez-nous pour obtenir de l'aide concernant vos besoins en matière de PDE/ADE ou d'OEL !
