Points clés sur les modifications des lignes directrices ERA de l'EMA pour 2024 et éléments devant désormais figurer dans le module 1.6

La révision de la directive de l'EMA sur l'évaluation des risques environnementaux (ERA) de 2024 a renforcé les rôles au-delà du tri initial et a précisé la manière dont les demandeurs doivent structurer et justifier leur ERA dans le module 1.6 pour les premières demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et les variations augmentant l'exposition. La mise à jour a dissocié l'évaluation des risques de l'identification des dangers liés aux substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT), a clarifié le processus de décision de la phase I, a élargi les exigences du niveau A et a officialisé un format de rapport transparent pour assurer un suivi clair des hypothèses, des données et des conclusions. Examinons cela plus en détail.

Ce qui a changé en 2024

La directive révisée a été adoptée le 15 février 2024 et est entrée en vigueur le 1er septembre 2024, remplaçant l'approche de 2006 par un cadre harmonisé et plus explicite que les demandeurs doivent suivre dans le cadre des procédures centralisée, de reconnaissance mutuelle/décentralisée (MRP/DCP) et nationales pour les produits médicaux à usage humain. Une révision mineure le 22 août 2024 a clarifié la formulation de la section 3.1 concernant les excipients et a apporté des corrections éditoriales, soulignant la volonté de l'EMA d'éliminer les zones d'ombre interprétatives qui conduisaient auparavant à des dossiers hétérogènes et à des questions d'évaluation.

La mise à jour a conservé le concept par niveaux tout en l'opérationnalisant grâce à un arbre de décision pratique, des déclencheurs plus clairs et des attentes détaillées en matière d'études, réduisant ainsi la variabilité dans la manière dont les promoteurs caractérisent l'exposition et les effets dans les compartiments environnementaux pertinents. Les orientations ont également officialisé la détermination indépendante du danger PBT parallèlement à l'évaluation des risques fondée sur l'exposition, garantissant que les préoccupations liées à la persistance et à la bioaccumulation sont traitées même lorsque les quotients de risque peuvent sembler acceptables sur la seule base de l'exposition. Les phases suivantes soulignent l'importance de ces orientations.

Phase I : L'exposition d'abord, mais mieux justifiée

La phase I conserve la limite d'action dans les eaux de surface de 0,01 µg/L comme seuil de tri, mais exige désormais une justification plus claire des raffinements et de l'exposition cumulative entre les indications avant la prise de décision. La concentration environnementale prédite (PEC) par défaut est prudente, mais des raffinements sont autorisés avec des données robustes et transparentes sur la prévalence et les schémas thérapeutiques. Lorsque les promoteurs affinent les paramètres, ils doivent documenter les sources de données, les hypothèses et la PEC cumulative pour garantir la traçabilité, faisant de la phase I un processus transparent et reproductible pour les estimations.

Phase II : Niveau A d'abord, puis raffinement

Les attentes de la phase II sont plus prescriptives, déplaçant les études de devenir et d'effet fondamentales vers le niveau A pour établir une base de référence cohérente dans des compartiments tels que les eaux de surface, les sédiments, les eaux usées, le sol, les eaux souterraines et l'empoisonnement secondaire lorsque les critères de déclenchement sont satisfaits. Le niveau B affine et ajoute des études en fonction des quotients de risque initiaux ou des déclencheurs de compartiment, concentrant les ressources sur les lacunes en matière de données plutôt que sur des tests exploratoires. Ces orientations alignent les méthodes d'essai sur les pratiques de l'OCDE et les bonnes pratiques de laboratoire (GLP), tout en reconnaissant le principe des 3 R (Remplacer, Réduire, Raffiner), et clarifient les cas où des stratégies sur mesure sont nécessaires pour saisir des points de terminaison pertinents pour la population à des concentrations réalistes. En codifiant les déclencheurs et les points de terminaison, l'EMA réduit les retards et les complications post-approbation liés à la nécessité et à la conception des études.

PBT/vPvB et littérature : Indépendants et rigoureux

Un tri et une évaluation PBT/vPvB plus stricts et indépendants font désormais partie du dossier, avec des critères et des points de décision clairs distincts des quotients de risque fondés sur l'exposition. Cela signifie qu'il peut être nécessaire de minimiser l'exposition environnementale pour les substances étiquetées PBT/vPvB, même si les rapports de risque traditionnels ne suggèrent pas de mesures de contrôle. Ces résultats doivent se refléter dans l'étiquetage et la mitigation des risques.

Cette directive définit également les attentes concernant les méthodes de recherche bibliographique, la fiabilité des données et les conditions d'utilisation des études existantes par le biais du partage de données ou de lettres d'accès. Cela améliore la qualité et la transparence des données probantes provenant de tiers, réduit les duplications et fait de la littérature une source de preuves structurée qui influence les composantes de l'évaluation.

Révisions du contenu du module 1.6

• Identité de la substance et profil pharmacologique pour chaque principe actif, y compris les identifiants et les attributs signalant des besoins d'évaluation sur mesure en matière de tests et d'interprétation.
• Un dossier complet de phase I présentant les calculs par défaut, tout raffinement avec une épidémiologie robuste et une justification du schéma thérapeutique, ainsi qu'une PEC globale pour toutes les indications approuvées ou proposées afin de soutenir la décision d'aller de l'avant ou d'arrêter.
• Jeu de données de phase II de niveau A couvrant les propriétés physico-chimiques, le devenir environnemental et l'écotoxicité dans les compartiments pertinents, avec des raffinements de niveau B lorsque les déclencheurs et les quotients de risque indiquent une incertitude ou une préoccupation résiduelle.
• Un tri PBT/vPvB indépendant et, le cas échéant, une évaluation complète par rapport aux critères P, B et T, avec des conclusions liées à la minimisation de l'exposition et à l'information sur le produit le cas échéant.
• Stratégie de recherche bibliographique, sélection des données et évaluation de leur fiabilité, ainsi que documentation de l'accès à toute étude antérieure utilisée pour étayer le dossier afin de garantir la réutilisabilité et la traçabilité réglementaires.
• Caractérisation des risques par compartiment avec les valeurs PEC, PNEC et RQ, conclusions intégrées, déclarations explicites dans le SmPC et le PL, ainsi que des mesures de mitigation des risques réalisables alignées sur la section 7 de la directive et reflétées dans l'information sur le produit.
• Structure du rapport conforme à la section dédiée des lignes directrices, en justifiant explicitement tout écart ou donnée manquante afin que les évaluateurs puissent comprendre sans délai les limites et les mesures d'atténuation proposées.​

Que doivent faire ou suivre les MAH à l'avenir ?

Confirmez l'alignement avec les dates et les clarifications, puis évaluez rapidement les écarts à l'aide de l'arbre de décision, de la liste de niveau A et du criblage PBT/vPvB pour déterminer si les anciennes ERA étayent l'étiquetage et les plans actuels. Lors de l'utilisation d'études existantes, vérifiez la conformité à l'OCDE/GLP, obtenez des lettres d'autorisation et mettez à jour les revues bibliographiques avec de nouvelles données d'écotoxicologie et de devenir environnemental susceptibles de modifier les déclencheurs ou les risques.

Recalculez la PECSW à l'aide de l'épidémiologie actuelle, regroupez les indications et planifiez les mises à jour de niveau B uniquement lorsque les quotients de risque ou les déclencheurs l'exigent, afin de raccourcir les délais et de cibler les dépenses. Rédigez à l'avance les déclarations environnementales et les mesures de réduction des risques du SmPC/PL pour aligner les conclusions du module 1.6 et l'information sur le produit lors des étapes d'évaluation.​

Nos experts de l'équipe non clinique de Freyr peuvent s'associer aux promoteurs pour garantir un audit de préparation à l'ERA, en comparant le module 1.6 aux lignes directrices de 2024. Cela permet de combler rapidement les lacunes en matière de données probantes et de sécuriser les examens grâce à un argumentaire environnemental défendable et transparent, accélérant ainsi les approbations et protégeant vos plans de lancement.