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Dans notre précédent article de blog consacré aux réflexions actuelles de l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) sur les modifications post-approbation, nous avons examiné à quels types de demandes s'applique le guide sectoriel de la FDA sur les modifications post-approbation des substances médicamenteuses, ainsi que les types de modifications mis en avant. Le guide aborde de nombreux changements ; il est donc essentiel de comprendre chaque type de modification, d'en étudier les effets potentiels et d'en informer l'agence afin de maintenir la commercialisation du médicament. Le guide détaille ces modifications en expliquant précisément ce que chacune implique. Pour vous donner un aperçu complet de chaque changement, nous les examinons ici en détail, conformément aux recommandations de la FDA.
1. Modifications des installations, des échelles de production et des équipements
La moindre modification d'un paramètre peut altérer le résultat final de toute la formulation du médicament. Qu'il s'agisse de changements au niveau des installations, de l'échelle ou des équipements, ceux-ci doivent être signalés ou communiqués à l'autorité de santé. Il convient de noter que lors de ces modifications, les ajustements apportés aux paramètres du processus doivent se limiter strictement à ce qui est nécessaire pour intégrer le nouvel équipement. Voici le détail des modifications concernant les installations, les échelles et les équipements :
- Modifications des installations :
Les modifications des installations correspondent aux changements de lieu de fabrication des intermédiaires ainsi que des substances médicamenteuses non finies et finies, qu'il s'agisse de sites propres ou sous contrat. Il incombe au demandeur ou au titulaire du DMF de veiller à ce que toute nouvelle installation respecte la réglementation en vigueur sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les modifications d'installations typiques qui doivent être signalées incluent, sans s'y limiter :
- L'ajout d'une nouvelle installation de fabrication sous contrat pour un produit intermédiaire par le fabricant de la substance médicamenteuse ou par un fabricant sous contrat existant
- L'ajout ou le transfert d'une installation de fabrication intermédiaire interne sur un autre site
- Le transfert d'une nouvelle installation de fabrication sous contrat pour un produit intermédiaire par le fabricant de la substance médicamenteuse ou par un fabricant sous contrat existant
- L'ajout ou le déplacement d'une unité de fabrication intermédiaire interne vers un autre campus
- Le transfert d'une étape de fabrication supplémentaire vers une installation déjà utilisée pour d'autres étapes de fabrication
- Le changement d'installation pour la purification finale ou la manipulation finale de la substance médicamenteuse
- L'ajout d'une autre installation de fabrication pour la substance médicamenteuse
- Modifications de l'échelle de production :
Les modifications d'échelle concernent les changements de taille de lot qui sortent de l'échelle validée pour les produits intermédiaires et les substances médicamenteuses finies ou non finies. Cette section s'applique aux changements d'échelle utilisant des équipements présentant les caractéristiques suivantes.
- Le même équipement que celui indiqué dans le dossier de lot maître (MBR) actuel
- Un équipement dont la capacité diffère de celle de l'équipement répertorié dans le MBR actuel
- Un équipement fabriqué avec les mêmes matériaux, la même conception et le même principe de fonctionnement que celui indiqué dans le MBR actuel
- Modifications des équipements :
Cela concerne les modifications d'équipements présentant un matériau de construction, une conception ou un principe de fonctionnement différents de ceux répertoriés dans le dossier de lot maître (MBR) actuel. Tout changement d'équipement dans une usine de fabrication existante doit être signalé. Si l'organisation fait appel à un fabricant façonné, un accord de qualité doit être établi entre les parties pour garantir que les modifications d'équipement effectuées chez ce prestataire sont signalées au titulaire du dossier maître. Le passage à un nouvel équipement dont le matériau de construction, la conception ou le principe de fonctionnement diffère présente le risque le plus élevé d'altérer les propriétés physiques de la substance active si cet équipement modifié est utilisé pendant ou après l'étape finale, ou à la suite de procédures de traitement ultérieures telles que,
- Isolement de la substance active
- Séchage de la substance active
- Réduction de la taille des particules de la substance active
2. Modifications des spécifications
Cette section contient des informations sur les modifications apportées aux spécifications des matières premières, telles que les réactifs et les solvants, les intermédiaires, les substances actives (y compris les substances actives non finies), ainsi que sur les modifications apportées aux contrôles des étapes critiques (par exemple, les tests de contrôle des réactions).
- Modifications des spécifications des matières premières et des intermédiaires : en règle générale, ces modifications peuvent être classées comme suit :
- Modifications apportées pour se conformer aux évolutions des pharmacopées, notamment :
- Disponibilité d'une matière première selon la monographie de l'USP ou d'autres monographies pharmacopéiques31
- Mise à jour du statut d'une matière première selon la monographie de l'USP ou d'autres monographies pharmacopéiques
- Modifications offrant une meilleure assurance de la qualité :
- Resserrement des critères d'acceptation
- Ajout d'un nouveau contrôle des impuretés
- Révision d'une méthode d'analyse existante par une méthode améliorée
- Révision des spécifications associées exclusivement à des méthodes d'analyse améliorées
- Autres modifications des spécifications :
- Assouplissement des critères d'acceptation
- Suppression d'un test
- Remplacement d'une méthode d'analyse existante par une nouvelle méthode
- Révision des spécifications liées aux changements de fournisseur ou de qualité des réactifs ou des solvants, y compris l'utilisation de solvants recyclés
- Modifications des spécifications des substances actives :
Ces modifications apportées à la substance active ou à la substance active non finie comprennent des ajouts, des suppressions ou des changements de méthodes d'analyse. La nature exacte des modifications des spécifications est la suivante.
- Lorsqu'une monographie de la pharmacopée américaine (USP) est disponible ou mise à jour, les spécifications de la substance active doivent être actualisées avec les normes de la pharmacopée selon les besoins.
- Une justification appropriée doit être fournie chaque fois qu'un test existant est supprimé ou qu'un test de routine est transformé en test périodique.
3. Modifications du procédé de fabrication
Les modifications apportées au procédé de fabrication au niveau ou après l'étape de la solution finale sont considérées comme présentant un risque élevé d'altérer le profil d'impuretés et les propriétés physiques de la substance active. Cette section présente un ensemble de modifications de ce type liées au procédé.
- Modifications n'impliquant pas la voie de synthèse :
- Modifications des opérations unitaires telles que l'ajout, la suppression, la modification de l'ordre ou la répétition d'une opération unitaire existante sur une base régulière
- Ajout ou suppression de matières premières telles que les réactifs et les solvants, ou de matériaux auxiliaires tels que les résines, les agents de traitement, etc.
- Modifications de la composition des solvants (autres que pour une méthode d'analyse couverte par les modifications de spécifications)
- Modifications des paramètres du procédé tels que la température, le pH, la stœchiométrie des réactifs, le temps, etc., qui ne sont pas liées à des changements d'échelle ou d'équipement
- Modifications de la voie de synthèse à une ou plusieurs étapes :
En règle générale, ces modifications sont considérées comme présentant un risque modéré à élevé d'altérer le profil d'impuretés de la substance active. Le procédé de fabrication doit être validé à l'aide de la nouvelle voie de synthèse. Des études de persistance des impuretés et des études de traçage et de purge doivent être menées le cas échéant. Le contrôle des impuretés génotoxiques présentes ou susceptibles d'être présentes dans la substance active finale doit être évalué conformément à la ligne directrice ICH M7 (section 4.1).
4. Modifications des matières premières
Le changement de fournisseur de la matière première peut présenter un risque d'altérer le profil d'impuretés d'une substance active en fonction de la matière première et de sa proximité avec la substance active. Les modifications de la voie de synthèse ou du procédé de fabrication de la matière première entraînant des changements dans les spécifications de cette dernière peuvent présenter un niveau de risque plus élevé. Les bonnes pratiques de fabrication décrites dans la ligne directrice ICH Q7 s'appliquent aux modifications apportées aux substances actives.
5. Modifications du système de fermeture des contenants
Les instructions concernant ce qui est considéré comme une modification du système de fermeture et la manière de la gérer sont fournies dans le guide sectoriel publié par la FDA. Les organisations qui effectuent des modifications post-approbation sont invitées à suivre le lien fourni.
6. Modifications multiples
Les modifications multiples impliquent une combinaison de plusieurs types de changements abordés jusqu'à présent. Par exemple : le passage à une nouvelle source de matière première médicamenteuse, qui entraîne une modification des installations, ainsi que de multiples changements dans le processus de fabrication, pouvant inclure une voie de synthèse différente, constituent une modification multiple.
Avec des informations détaillées dans le glossaire, l'identification des modifications post-approbation des substances médicamenteuses et la manière de les déclarer, ce guide peut sembler complexe à décrypter. Par conséquent, il est conseillé aux organisations de consulter un expert en RA afin de bien comprendre les critères applicables aux modifications post-approbation et d'avancer prudemment vers la conformité. Restez informés. Restez en conformité.
