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Cuando un promotor desea realizar un ensayo clínico en la Unión Europea, el Espacio Económico Europeo u otras regiones que siguen el modelo europeo, un documento, centrado principalmente en la Solicitud de Ensayo Clínico (CTA), es el Expediente del Medicamento en Investigación (IMPD).
El IMPD es, en muchos aspectos, el equivalente europeo del CMC y de las secciones de seguridad que respaldan un IND de US. Su propósito es el mismo; su estructura, formato y expectativas difieren de manera importante. Los promotores que invierten poco en la preparación del IMPD son también los que se enfrentan a la mayoría de las aclaraciones de la CTA.
¿Qué es un IMPD?
El IMPD es un documento estructurado que proporciona a las autoridades reglamentarias la información de calidad, fabricación, no clínica y clínica necesaria para evaluar si un medicamento en investigación (IMP) es seguro para su administración a humanos en un ensayo clínico propuesto. Es ampliamente equivalente al CMC y a las secciones de seguridad que respaldan un IND de US, pero sigue las directrices de estructura y contenido específicas de la EMA.
Las expectativas de presentación se rigen por la Directriz de la EMA sobre los requisitos para la documentación de calidad relativa a los medicamentos biológicos en investigación en ensayos clínicos y la directriz correspondiente para IMP químicos (EMA/CHMP/QWP/545525/2017).
Estructura de un IMPD
Un IMPD se organiza en cuatro secciones principales. La Sección de Calidad cubre la sustancia activa (S) y el producto terminado (P), con apéndices (A) que cubren las instalaciones, la seguridad de agentes adventicios y los excipientes novedosos cuando corresponda. Para la sustancia activa, espere contenido sobre nomenclatura, estructura, fabricación, caracterización, control de materiales, control de pasos críticos, especificaciones, procedimientos analíticos, validación, análisis de lotes, estándares de referencia, cierre del envase y estabilidad. Para el producto terminado, el contenido incluye composición, desarrollo farmacéutico, fabricación, control de excipientes, control del producto terminado, estándares de referencia, sistema de cierre del envase y datos de estabilidad.
La Sección No Clínica resume la farmacología, farmacocinética y toxicología. La Sección Clínica resume la experiencia clínica previa. La Evaluación General de Riesgo-Beneficio vincula estas secciones con la población del ensayo, la dosis y la duración del estudio.
IMPD Simplificado
Cuando un ensayo utiliza un IMP ya autorizado en la UE y se usa de acuerdo con el Resumen de las Características del Producto (SmPC), un IMPD Simplificado puede ser aceptable. Esto reduce significativamente la carga del expediente, pero solo se aplica cuando se cumplen las condiciones reglamentarias y clínicas. Evaluar incorrectamente la elegibilidad para un IMPD Simplificado es una causa común de deficiencia en la CTA.
¿Cuándo se Necesita un IMPD?
Se requiere un IMPD como parte del paquete de la CTA para los ensayos clínicos de Fase I, II y III en la UE/EEA y —en forma similar o como documento de referencia— para varias otras regiones. Se requieren actualizaciones para modificaciones sustanciales que afecten la calidad del producto, la formulación o la fabricación.
Comparación con la Sección CMC del IND de US
Ambos documentos cubren un terreno científico similar, pero difieren en formato y énfasis. El IMPD tiene una estructura más estandarizada, con expectativas explícitas para cada subsección. La sección CMC del IND es más flexible en formato, pero debe contener un contenido científico comparable. Los patrocinadores que planifican un ensayo multirregional a menudo construyen un único contenido maestro de CMC bien controlado y luego lo formatean adecuadamente para las expectativas de cada regulador.
Errores comunes.
Los desafíos de la revisión del IMPD suelen agruparse en torno a algunos temas recurrentes: datos insuficientes de estabilidad del producto farmacéutico para respaldar la vida útil y la duración del ensayo propuestas; caracterización incompleta de impurezas y productos de degradación; falta de datos de comparabilidad después de cambios de proceso o escala; especificaciones inconsistentes entre secciones; falta de declaraciones de EET/EEB para productos biológicos o materiales de origen biológico; datos inadecuados de análisis de lotes para lotes clínicos; y un marco de riesgo-beneficio débil en relación con la dosis y la población propuestas.
Cada uno de estos problemas se puede prevenir con un enfoque basado en la ciencia y apropiado para cada fase.
Un Enfoque Basado en el Riesgo y Apropiado para Cada Fase
El nivel de detalle esperado en un IMPD se ajusta a la fase de desarrollo. Un IMPD de Fase I puede tener menos datos de estabilidad y validación que un IMPD de Fase III, pero la calidad siempre debe estar asegurada. Los reguladores entienden que los productos en fases tempranas aún están siendo caracterizados; lo que no aceptarán es la ausencia de una estrategia de control coherente o una justificación insuficiente para la dosis y la exposición propuestas.
Para los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) —terapias génicas, terapias celulares y productos de ingeniería tisular—, las expectativas del IMPD incluyen contenido adicional sobre materiales de partida, diseño de vectores, seguridad viral, ensayos de potencia y elegibilidad del donante. Los IMPD de ATMP suelen ser más exigentes que los IMPD químicos o biológicos y se benefician de un diálogo muy temprano con el CAT de la EMA (Comité de Terapias Avanzadas).
Mantenimiento del IMPD Durante el Ciclo de Vida del Ensayo
Un IMPD no termina con la primera presentación. A medida que avanza el ensayo, los sitios de fabricación pueden cambiar, los lotes pueden ser re-liberados, los datos de estabilidad madurarán y los controles de impurezas pueden evolucionar. Cada cambio material suele requerir una modificación sustancial presentada a través de CTIS (en la UE) o el canal regional equivalente. Los patrocinadores que mantienen un único contenido maestro de CMC con control de versiones —mapeado a los formatos IMPD e IND CMC— reducen la duplicación, mejoran la consistencia y responden más rápido a las preguntas del regulador.
¿Cómo puede ayudar Freyr?
Los expertos reglamentarios de Freyr redactan IMPD en las secciones de Calidad, No Clínica y Clínica para IMP químicos, biológicos y de terapia avanzada. Evaluamos la elegibilidad para IMPD Simplificados, preparamos expedientes apropiados para cada fase, alineados con la guía de la EMA, realizamos análisis de brechas de CMC y gestionamos las actualizaciones requeridas para modificaciones sustanciales. Para ensayos multirregionales, armonizamos el contenido del IMPD con los paquetes CMC de IND de US y otros paquetes CMC regionales para que los patrocinadores mantengan una única fuente de verdad reglamentaria. Contáctenos para saber más.
