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Lange bevor ein Kandidatenmolekül einen Menschen erreicht, durchläuft es eine Reihe von Laborstudien, um seine Sicherheit zu bestimmen. Diese nicht-klinischen Studien – pharmakokinetische, toxikologische, sicherheitspharmakologische, genotoxische und reproduktionstoxische – bilden die wissenschaftliche Grundlage, auf der jede klinische Studie und jede Zulassungseinreichung basiert. Um für die Aufsichtsbehörden akzeptabel zu sein, müssen die sicherheitsrelevanten Studien unter Good Laboratory Practice (GLP) durchgeführt werden.
Die GLP-Konformität wird oft im Zusammenhang mit Inspektionen und SOPs diskutiert, doch ihr eigentlicher Zweck ist grundlegender: sicherzustellen, dass nicht-klinische Sicherheitsdaten zuverlässig, nachvollziehbar, rekonstruierbar und glaubwürdig sind.
Was ist GLP?
Good Laboratory Practice ist ein Qualitätssystem, das die Organisation, die Bedingungen und die Dokumentation nicht-klinischer Sicherheitsstudien regelt. In den US sind die GLP-Vorschriften der FDA in 21 CFR Part 58 kodifiziert. International dienen die OECD-Prinzipien der GLP als harmonisierter Standard, der von den meisten großen Aufsichtsbehörden anerkannt wird, unterstützt durch Abkommen zur gegenseitigen Anerkennung von Daten, die es ermöglichen, dass Studien, die unter der GLP eines Landes durchgeführt wurden, in anderen Ländern akzeptiert werden.
Wichtig ist, dass GLP ein Rahmenwerk für Qualität und Nachvollziehbarkeit ist – und kein wissenschaftlicher Designstandard. Es schreibt nicht vor, wie eine Studie gestaltet werden muss, sondern wie sie geplant, durchgeführt, aufgezeichnet, berichtet und archiviert werden muss.
Anwendbarkeit von GLP
GLP gilt für nicht-klinische Sicherheitsstudien, die bei Zulassungsbehörden zur Unterstützung der Marktzulassung eingereicht werden. Dies umfasst typischerweise entscheidende Toxikologie-, Sicherheitspharmakologie-, Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäts-, Karzinogenitätsstudien sowie bestimmte ADME- und bioanalytische Studien, die diese unterstützen.
GLP gilt nicht für alle präklinischen Arbeiten. Explorative Pharmakologie, mechanistische Biologie, Lead-Optimierung und die meisten Forschungsarbeiten im Entdeckungsstadium sind typischerweise nicht-GLP-konform, selbst wenn sie sorgfältig und nach hohen wissenschaftlichen Standards durchgeführt werden. Die Verwechslung von GLP- und nicht-GLP-Studien – sei es durch eine Unterklassifizierung entscheidender Studien oder eine Überklassifizierung explorativer Studien – ist ein häufiger und folgenschwerer Fehler.
Schlüsselelemente einer GLP-Studie
Eine GLP-Studie hat klar definierte Verantwortlichkeiten. Der Studienleiter ist für die gesamte wissenschaftliche Verantwortung zuständig. Der Sponsor und die Prüfeinrichtung haben definierte Rollen, auch bei Multi-Site-Studien. Die Qualitätssicherungseinheit (QAU) agiert unabhängig von der Studiendurchführung und führt Inspektionen, Audits und Berichtsüberprüfungen durch.
Zu den operativen Säulen gehören schriftliche und genehmigte Standardarbeitsanweisungen (SOPs), charakterisierte und stabile Prüfsubstanzen, ein genehmigter Studienplan oder ein Protokoll, gleichzeitig erfasste Rohdaten und die Einhaltung der ALCOA-Prinzipien (Zuschreibbar, Lesbar, Zeitnah, Original, Genau – oft erweitert zu ALCOA+), ein vom Studienleiter unterzeichneter abschließender Studienbericht sowie sichere Archive, die Daten und Proben für die erforderliche Aufbewahrungsfrist vorhalten.
GLP in der Praxis: Jenseits der Vorschriften
Die tägliche GLP-Konformität hängt mehr von der Unternehmenskultur als von Checklisten ab. Geräte müssen qualifiziert und kalibriert werden; Mitarbeiter müssen geschult und weitergebildet werden; Abweichungen müssen dokumentiert und bewertet werden; computergestützte Systeme müssen gemäß 21 CFR Part 11 und Anhang 11 validiert werden; und die Inspektionsbereitschaft muss kontinuierlich sein, nicht erst in letzter Minute erfolgen. Die stärksten GLP-Organisationen betrachten Konformität als eine Eigenschaft der Arbeitsweise, nicht als ein separates Audit-Ergebnis.
Multi-Site-GLP-Studien führen zu zusätzlicher Komplexität. Wenn eine einzelne Studie mehrere Prüfeinrichtungen oder beteiligte Wissenschaftler über verschiedene geografische Gebiete hinweg umfasst, behält der Studienleiter die Gesamtverantwortung, während die Hauptprüfer die Verantwortung für die delegierten Phasen übernehmen. Rollen, Kommunikation und Datenfluss zwischen den Standorten müssen im Studienplan dokumentiert und streng kontrolliert werden.
Häufige Feststellungen bei GLP-Inspektionen
Wiederkehrende Inspektionsfeststellungen umfassen nicht ordnungsgemäß dokumentierte oder bewertete SOP-Abweichungen, unzureichende oder inkonsistente QAU-Aufsicht, Rohdatenlücken und nicht zugeordnete Einträge, unzureichend überprüfte Stabilität oder Konzentration der Prüfsubstanz, computergestützte Systeme mit unzureichenden Zugriffskontrollen oder Audit-Trails sowie Archive, die keiner ordnungsgemäßen Umgebungs- oder Zugriffskontrolle unterliegen. Keines dieser Versäumnisse ist trivial; alle können die Akzeptanz von Daten beeinträchtigen. Aufsichtsbehörden, die ein Muster kleinerer Feststellungen erkennen, suchen oft intensiver nach systemischen Problemen, wodurch eine Routineinspektion zu einer weitaus störenderen wird.
GLP und medizinisches Schreiben
GLP-Studienberichte folgen einer definierten Struktur: Studienidentifikation, GLP-Erklärung, Zusammenfassung, Materialien und Methoden, Ergebnisse, Diskussion, Archive und die QAU-Erklärung. Medizinische Autoren müssen Rohdaten getreu wiedergeben, Spekulationen über beobachtete Ergebnisse hinaus vermeiden und die Beweiskette, die Daten mit Schlussfolgerungen verbindet, bewahren. Querverweise auf Quelldaten und eine klare Anerkennung etwaiger Abweichungen sind unerlässlich. Starke nicht-klinische Narrative – Modul 2.6, Studienberichte des Moduls 4, integrierte nicht-klinische Übersichten – stützen sich auf GLP-Berichte als ihre zugrunde liegende Evidenzbasis.
Wie Freyr helfen kann
Freyr unterstützt Sponsoren und CROs im gesamten Spektrum des GLP-konformen medizinischen Schreibens und der regulatorischen Dokumentation. Unsere nicht-klinischen Autoren erstellen und überprüfen GLP-Studienberichte, bereiten nicht-klinische Abschnitte der CTD-Module 2.4, 2.6 und 4 vor, führen Lückenanalysen gemäß 21 CFR Part 58 und OECD-Prinzipien durch, unterstützen die QA und Inspektionsbereitschaft und konsolidieren nicht-klinische Narrative für IND-, CTA-, NDA- und BLA-Einreichungen.
GLP ist keine statische Belastung durch Vorschriften. Es ist die Disziplin, die nicht-klinische Daten glaubwürdig genug macht, um am Menschen angewendet zu werden. Freyr stellt sicher, dass diese Disziplin vom Labor bis zur Einreichung widergespiegelt wird.
