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Why health-based exposure limits matter
Die Bedeutung gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwerte (HBEL), wie der Berechnung der zulässigen täglichen Exposition (PDE) oder der akzeptablen täglichen Exposition (ADE), ist im Rahmen eines hochwissenschaftlichen toxikologischen Risikobewertungsprozesses zu einem wichtigen Schritt im Lebenszyklus von Arzneimitteln in der gesamten Pharmabranche geworden.
How a PDE is derived and used
Die EMA-Leitlinie betont, wie wichtig es ist, HBEL-Werte (PDE-Werte) für Rückstände in der Herstellung festzulegen. Für Anlagen oder CMOs ist die Ableitung von PDE- oder ADE-Grenzwerten für die Reinigungssvalidierung und die Einhaltung regulatorischer Vorgaben unerlässlich.
Der PDE-Berechnungsprozess umfasst die systematische Sammlung und Überprüfung wissenschaftlicher Informationen, gefolgt von einer umfassenden toxikologischen Risikobewertung zur Ableitung von PDE-Werten. Die empfohlenen PDE-Werte, die aus der PDE-Berechnung abgeleitet werden, dienen zur Berechnung von MACO, MAC oder MSC während des Reinigungsvalidierungsprozesses. Die PDE-Grenzwerte für hochgefährliche Substanzen helfen festzustellen, ob spezielle und separate Geräte oder Einrichtungen erforderlich sind.
Unsere Erfahrung bei der PDE-Berechnung
Freyr toxicologists have developed and delivered high-quality PDE reports/monographs in compliance with the EMA, ISPE, ASTM, establishing NOEL/NAOEL, and other country-specific guidelines. Our experts have developed PDE reports for common and some uncommon routes, such as ophthalmic and otic, which have undergone strict scrutiny during GMP inspections and critical evaluations. Your molecule may already be assessed: download our catalog of available molecules and a sample PDE report to check. If it isn’t listed, request a customized assessment below.
Gewährleistung der Vorschriftenkonformität durch professionelle PDE-Berechnungen
Berechnungen und Einstufung von Arbeitsplatzgrenzwerten (OEL)
Ähnlich wie PDE-Berechnungen und HBEL-Berichte wird die OEL-Berechnung von der US-Behörde für Arbeitsschutz (OSHA) und mehreren anderen Agenturen empfohlen, darunter der American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), dem National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH), der Japan Society for Occupational Health (JSOH) und der ECHA.
OEL-Berechnungen basieren auf einer wissenschaftlichen Auswertung aller Daten. Unsere Toxikologen können einen unabhängigen OEL-Bericht oder einen kombinierten PDE- und OEL-Bericht erstellen.
Our PDE expertise
- PDE-Berechnung im Einklang mit EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.
- PDE-Berichte, geprüft von zertifizierten (DABT/ERT) und erfahrenen Toxikologen.
- Fundierte wissenschaftliche Kenntnisse und Erfahrung bei der Identifizierung kritischer Effekte, Ausgangspunkte (Points of Departure, POD), des NOAEL oder NOEL sowie des niedrigsten Dosiswerts mit schädlicher Wirkung (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) aus den geeignetsten präklinischen und klinischen Studien.
- Umfassender PDE-Bericht mit folgenden Details:
- Warnhinweise zu Gefahren/Zusammenfassung.
- Überprüfung der akuten Toxizität (LD50-Berechnungen), Haut- und Augenreizung sowie des Sensibilisierungspotenzials.
- Daten zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung
- Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.
- Genotoxizität.
- Kanzerogenität.
- Überprüfung klinischer Nebenwirkungen und Nachweise.
- Anwendung des Ansatzes der toxikologischen Bedenkensschwelle (TTC) für genotoxische Substanzen [ICH-M7(R2)].
- Ableitung von PDE-/ADE-Werten für unübliche oder andere Expositionsweg (z. B. nasal, okulär, otisch, topisch/dermal, einschließlich intravenöser Infusionen).
- Festlegung von PDE-Werten für Reinigungsmittel, Ausgangsstoffe, Lösungsmittel, Zwischenprodukte und komplexe Gemische.
- GMP-Audit-Unterstützung (nach/währenddessen), einschließlich der Beantwortung von Behördenfragen.
- Jegliche sonstige technische Unterstützung während der Reinigungsvalidierung.
- Qualifiziertes Team aus Toxikologen und Experten, die sich mit der Erstellung von PDE- und OEL-Berichten befassen.
- Berichte geprüft und genehmigt von in den USA zertifizierten (DABT) und europäischen registrierten Toxikologen (ERT) mit umfassender Erfahrung in regulatorischer Toxikologie.
- Weltweite Bereitstellung von über 2000 PDE-/ADE-Berichten, über 1000 OEL-Berichten und über 1000 kombinierten PDE- und OEL-Berichten.
- Etablierte und strukturierte Strategie für die Literatursuche.
- Robuste Qualitätskontrollen von der Dokumentenerstellung bis zur Freigabe.
- Schnelle Bearbeitungszeit für PDE- und OEL-Berichte gemäß dem Zeitplan des Kunden, einschließlich priorisierter Berichtserstellung innerhalb kürzester Zeit.
- Flexibilität zur Anpassung an kundenspezifische Vorlagen und Anforderungen.
Optimieren Sie Ihre HBEL-Compliance
Häufig gestellte Fragen
01. What is a Permitted Daily Exposure (PDE) value?
A PDE is the maximum dose of a substance a person can be exposed to daily, over a lifetime, without an appreciable health risk. It is derived from the most relevant point of departure (usually a NOAEL) divided by five adjustment factors, and is expressed in mg/day or micrograms per day.
02. What is the difference between PDE and ADE?
PDE and ADE describe the same health-based exposure limit. PDE is the term used in EMA guidance and in ICH Q3C and Q3D; ADE originates in the ISPE Risk-MaPP guide and is more common in US practice. Regulators accept either, provided the derivation is scientifically justified and fully documented.
03. Who is required to have PDE reports?
Any manufacturer producing more than one product using shared facilities or shared equipment. Since June 2016, EMA guideline EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 has required health-based exposure limits for all active substances in human and veterinary medicinal products. This covers API manufacturers, finished-dose manufacturers, CMOs and CDMOs.
04. Who is qualified to write a PDE report?
EMA expects the assessment to be carried out by someone with adequate expertise and experience in toxicology or pharmacology. Inspectors typically look for board certification (DABT or ERT) and for the assessor’s CV to be available on request. An unsigned or uncredentialed report is a common inspection finding.
05. How is a PDE value used in cleaning validation?
The PDE feeds the Maximum Allowable Carryover calculation: MACO equals the PDE multiplied by the minimum batch size of the next product, divided by that product’s maximum daily dose. MACO is then converted to a surface residue limit per unit area, giving the swab or rinse limit the analytical method must detect.
06. What is the difference between a PDE and an OEL?
A PDE protects the patient from cross-contamination carried into the next product. An OEL protects the worker from airborne exposure inside the manufacturing environment. They draw on overlapping toxicology data but model different exposure scenarios, apply different adjustment factors, and are expressed in different units: mg/day against micrograms per cubic meter.
07. Do you already have a PDE report for my molecule?
Freyr maintains a catalog of molecules for which PDE and ADE assessments have already been completed. Where your active substance is covered, the report is issued faster. Download the catalog index to check, or send us the molecule name and route and we will confirm.
