Die wichtigsten ÄnderungenERA für 2024 und was Modul 1.6 nun enthalten muss

Mit der Überarbeitung ERA EMAim Jahr 2024 wurden die Anforderungen über das Screening hinaus verschärft und festgelegt, wie Antragsteller ihre ERA Modul 1.6 für Erstzulassungsanträge und Änderungen mit erhöhter Exposition strukturieren und belegen müssen. Die Aktualisierung trennte die Risikobewertung von der Identifizierung der Gefahren durch persistente, bioakkumulierbare und toxische Stoffe (PBT-Einstufung), präzisierte den Entscheidungsprozess in Phase I, erweiterte die Anforderungen der Stufe A und legte ein transparentes Berichtsformat fest, um Annahmen, Daten und Schlussfolgerungen klar nachvollziehbar zu machen. Sehen wir uns das genauer an.

Was sich 2024 geändert hat

Die überarbeitete Leitlinie wurde am 15. Februar 2024 verabschiedet und trat am 1. September 2024 in Kraft. Sie ersetzt den Ansatz aus dem Jahr 2006 durch einen harmonisierten, klarer formulierten Rahmen, den Antragsteller bei zentralisierten,DCP und nationalen Zulassungsverfahren für Humanarzneimittel befolgen müssen. Eine geringfügige Überarbeitung am 22. August 2024 präzisierte den Wortlaut in Abschnitt 3.1 für Hilfsstoffe und nahm redaktionelle Korrekturen vor, was die Absicht EMAunterstreicht, Auslegungsspielräume zu beseitigen, die zuvor zu uneinheitlichen Dossiers und Fragen bei der Prüfung geführt hatten.

Die Aktualisierung behielt das mehrstufige Konzept bei, setzte es jedoch mithilfe eines praktischen Entscheidungsbaums, klarerer Auslösewerte und detaillierter Untersuchungsanforderungen um, wodurch die Schwankungen bei der Charakterisierung von Exposition und Auswirkungen durch die Antragsteller in den relevanten Umweltkompartimenten verringert wurden. Der Leitfaden formalisierte zudem die unabhängige PBT-Gefahrenbestimmung neben der expositionsbasierten Risikobewertung und stellte damit sicher, dass Bedenken hinsichtlich Persistenz und Bioakkumulation berücksichtigt werden, selbst wenn die Risikokoeffizienten allein auf der Grundlage der Exposition akzeptabel erscheinen mögen. Die folgenden Abschnitte verdeutlichen die Bedeutung des Leitfadens.

Phase I: Zunächst die Exposition, aber besser begründet

In Phase I bleibt der Aktionsgrenzwert von 0,01 µg/L für Oberflächenwasser als Screening-Schwellenwert bestehen, doch sind nun vor der Entscheidungsfindung klarere Begründungen für Anpassungen und die kumulative Exposition über verschiedene Indikationen hinweg erforderlich. Der Standard-PEC-Wert ist konservativ angesetzt, doch sind Anpassungen zulässig, sofern solide und transparente Daten zu Prävalenz und Behandlungsschemata vorliegen. Wenn Sponsoren Parameter anpassen, müssen sie Datenquellen, Annahmen und den kumulativen PEC-Wert dokumentieren, um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, wodurch Phase I zu einem transparenten und reproduzierbaren Schätzungsverfahren wird.

Phase II: Zuerst Stufe A, dann verfeinern

Die Erwartungen für Phase II sind stärker normativ ausgerichtet und verlagern zentrale Studien zu Verbleib und Wirkung in die Stufe A, um bei Erreichen der Auslösewerte eine einheitliche Ausgangsbasis für verschiedene Kompartimente wie Oberflächenwasser, Sediment, Abwasser, Boden, Grundwasser und Sekundärvergiftung zu schaffen. Stufe B verfeinert und ergänzt Studien auf der Grundlage von anfänglichen Risikokoeffizienten oder Kompartiment-Auslösern und konzentriert die Ressourcen auf Datenlücken statt auf explorative Tests. Diese Leitlinien bringen die Testmethoden mit der OECD-Praxis und GLP in Einklang, berücksichtigen die 3Rs und klären, wann maßgeschneiderte Strategien erforderlich sind, um bevölkerungsrelevante Endpunkte bei realistischen Konzentrationen zu erfassen. Durch die Kodifizierung von Auslösern und Endpunkten EMA die EMA Verzögerungen und Komplikationen nach der Zulassung, die mit der Notwendigkeit und dem Design von Studien zusammenhängen.

PBT/vPvB und Literatur: Unabhängig und fundiert

Eine strengere, eigenständige PBT/vPvB-Prüfung und -Bewertung ist nun Bestandteil des Dossiers, mit klaren Kriterien und Entscheidungspunkten, die unabhängig von expositionsbasierten Risikokennzahlen sind. Dies bedeutet, dass bei als PBT/vPvB eingestuften Stoffen eine Minimierung der Umweltexposition erforderlich sein könnte, selbst wenn herkömmliche Risikokennzahlen keine Kontrollmaßnahmen nahelegen. Diese Ergebnisse sollten sich in der Kennzeichnung und den Maßnahmen zur Risikominderung widerspiegeln.

Diese Leitlinie legt zudem Anforderungen an Methoden der Literaturrecherche, die Zuverlässigkeit der Daten sowie die Bedingungen für die Nutzung bestehender Studien durch Datenaustausch oder Zugangsbescheinigungen fest. Dies verbessert die Qualität und Transparenz von Belegen aus Drittquellen, verringert Doppelarbeit und macht die Literatur zu einer strukturierten Evidenzquelle, die die Bewertungskomponenten beeinflusst.

Änderungen am Inhalt von Modul 1.6

• Substanzidentität und pharmakologisches Profil für jeden Wirkstoff, einschließlich Kennungen und Merkmale, die auf spezifische Anforderungen bei der Prüfung und Auswertung hinweisen.
• Eine vollständige Dokumentation der Phase I, die Standardberechnungen sowie etwaige verfeinerte mit fundierten epidemiologischen Daten und einer Begründung für die Therapie sowie einem aggregierten PEC für alle zugelassenen oder vorgeschlagenen Indikationen, um die Entscheidung über die Fortsetzung oder den Abbruch der Studie zu untermauern.
• Datensatz der Phase II, Stufe A, der physikalisch-chemische Eigenschaften, das Verbleibverhalten in der Umwelt und die Ökotoxizität in allen relevanten Kompartimenten abdeckt, ergänzt durch Verfeinerungen der Stufe B, sofern Auslöser und Risikokennzahlen auf verbleibende Unsicherheiten oder Bedenken hinweisen.
• Ein unabhängiges PBT-/vPvB-Screening und gegebenenfalls eine umfassende Bewertung anhand der P-, B- und T-Kriterien, wobei die Schlussfolgerungen gegebenenfalls auf Maßnahmen zur Expositionsminimierung und Produktinformationen abgestimmt werden.
• Strategie zur Literaturrecherche, Datenauswahl und Bewertung der Zuverlässigkeit sowie Dokumentation des Zugangs zu allen früheren Studien, die zur Untermauerung des Dossiers herangezogen wurden, um die Wiederverwendbarkeit und Rückverfolgbarkeit für behördliche Zwecke sicherzustellen.
• Risikocharakterisierung nach Kompartimenten mit PEC-, PNEC- und RQ-Werten, zusammenfassenden Schlussfolgerungen sowie expliziten Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels ( SmPC) und der Packungsbeilage ( SmPC) sowie realisierbaren Maßnahmen zur Risikominderung, die sich an Abschnitt 7 der Leitlinie orientieren und in den Produktinformationen berücksichtigt sind.
• Die Berichtsstruktur muss dem Abschnitt „Berichterstattung“ der Leitlinie entsprechen, wobei etwaige Abweichungen oder fehlende Daten ausdrücklich zu begründen sind, damit die Gutachter die Einschränkungen und vorgeschlagenen Abhilfemaßnahmen unverzüglich nachvollziehen können.

Was sollten Inhaber der Zulassung künftig tun oder beachten?

Überprüfen Sie zunächst die Übereinstimmung mit den Daten und Klarstellungen und ermitteln Sie anschließend mithilfe des Entscheidungsbaums, der Tier-A-Liste und des PBT/vPvB-Screenings zügig etwaige Lücken, um festzustellen, ob ältere Umweltverbleibstudien (ERAs) die aktuelle Kennzeichnung und die aktuellen Pläne stützen. Bei der Verwendung älterer Studien sollten SieGLP überprüfen, Zugangsbescheinigungen einholen und die Literaturrecherchen mit neuen ökotoxikologischen Daten und Daten zum Verbleib in der Umwelt aktualisieren, die möglicherweise die Auslösewerte oder Risiken verändern könnten.

Die PECSW unter Berücksichtigung der aktuellen epidemiologischen Daten neu berechnen, über alle Indikationen hinweg aggregieren und Aktualisierungen der Stufe B nur dann planen, wenn die Risikokennzahlen oder Auslösewerte dies erfordern, um die Zeitpläne zu verkürzen und die Ausgaben gezielt einzusetzen. Umweltbezogene Angaben und Maßnahmen zur Risikominderung für SmPC im Vorentwurf erstellen, um die Schlussfolgerungen aus Modul 1.6 und die Produktinformationen während der Bewertungsphasen aufeinander abzustimmen.

Unsere Experten im nichtklinischen Team von Freyr können gemeinsam mit den Sponsoren ein Audit zur Überprüfung ERA durchführen und dabei Modul 1.6 anhand der Richtlinien für 2024 bewerten. Dies trägt dazu bei, Evidenzlücken frühzeitig zu schließen und das Risiko bei der Begutachtung durch eine fundierte und transparente Darstellung der klinischen Situation zu minimieren, wodurch die Zulassungsverfahren beschleunigt und Ihre Markteinführungspläne gesichert werden.