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Ein Drug Master File (DMF) ist ein wichtiger Bestandteil der Unterlagen, die bei Regulierungsbehörden eingereicht werden, darunter die US Food and Drug Administration (FDA), die European Medicines Agency (EMA) und das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt (MHLW).
Was ist ein Drug Master File (DMF)?
Ein Drug Master File ist eine Art freiwillige, ausführliche Einreichung vertraulicher Informationen bei der FDA, die Daten zu den Einrichtungen, Prozessen oder Artikeln enthält, die bei der Entwicklung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln verwendet werden.
Dieses Dokument wird in der Regel von einem pharmazeutischen Unternehmen erstellt und anschließend bei der zuständigen Aufsichtsbehörde im vorgesehenen Arzneimittelmarkt eingereicht. Ein DMF enthält normalerweise detaillierte Informationen über einen Wirkstoff (API), den Arzneistoff, das Medium des Arzneistoffs, das Verpackungsmaterial usw.
Diese Dateien werden auch verwendet, damit der DMF-Inhaber Sponsoren oder Antragstellern, die eine Einreichung bei der FDA unterstützen, die Befugnis übertragen kann, ohne dass die DMF-Inhaber ihnen die Informationen offenlegen müssen.
Übersicht zu DMF bei regulatorischen Einreichungen
Ein DMF enthält vollständige Informationen über einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) oder einen fertigen Arzneimittelwirkstoff. Es wird in verschiedenen Ländern unterschiedlich bezeichnet. So wird es in den US als US-Drug Master File (US-DMF) und in Europa bzw. den US als European Drug Master File (EDMF) oder Active Substance Master File (ASMF) bezeichnet.
DMFs decken normalerweise die Bereiche Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) einer Komponente eines Arzneimittels ab, z. B. Arzneistoff, Hilfsstoff, Verpackungsmaterial. Informationen zum Arzneimittelprodukt oder Nicht-CMC-Informationen (z. B. zu Einrichtungen, Toxikologie) können in einem DMF hinterlegt werden.
DMFs sind von großer Bedeutung, da sie die NDAs, ANDAs und INDs unterstützen, welche ein Gewinnpotenzial in Milliardenhöhe für die Antragsteller sowie entsprechende Investitionszeiten und Forschungsaufwendungen in Höhe von Hunderttausenden bis zu mehreren Millionen US-Dollar bedeuten.
1.1 Teile eines DMF
Im Gegensatz zum US-Drug Master File sind die wissenschaftlichen Informationen des EDMF oder ASMF gemäß den europäischen Einreichungsverfahren physisch in zwei Teile unterteilt.
A. Beschränkter Teil (geschlossener Teil) –
Informationen, die als vertraulich gelten und nur bei der Behörde eingereicht werden müssen.
- Herstellung
- Hersteller/Herstellungsstätte
- Detaillierte Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
- Kontrolle der Materialien (Ausgangsmaterial des Wirkstoffs, Reagenzien, Lösungsmittel und andere verwendete Materialien)
- Kontrolle kritischer Schritte und Zwischenprodukte
- Prozessvalidierung und/oder -bewertung
- Entwicklung des Herstellungsprozesses
B. Antragstellerteil (Offener Teil) – Informationen, die als nicht vertraulich gelten und dem Antragsteller zur Verfügung gestellt werden. Diese Informationen werden der Behörde auch im Rahmen von DMF services übergeben.
Diese Teile umfassen:
- Allgemeine Informationen
- Charakterisierung
- Kontrolle des Wirkstoffs
- Referenzstandards oder -materialien
- Primärpackmittel
- Stabilität
1.2 DMF-Format
DMFs können gemäß dem Format eingereicht werden, das in der „Guidance for Industry M4Q: the CTD – Quality“ empfohlen wird. Das Common Technical Document (CTD) ist ein Satz von Spezifikationen für Zulassungsdossiers von Arzneimitteln und ist für die Verwendung in ganz Europa, Japan und den US konzipiert. Es wurde von der European Medicines Agency (EMA, Europa), der Food and Drug Administration (FDA, US) und dem Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan) entwickelt.
ARTEN VON DMFs (FDA)
Typ I
- Herstellungsstätte, Einrichtungen, Betriebsabläufe und Personal (nicht mehr zutreffend)
Typ II
- Wirkstoff, Wirkstoffzwischenprodukt und bei deren Herstellung verwendetes Material oder Fertigarzneimittel
Typ III
- Verpackungsmaterial
Typ IV
- Hilfsstoff, Farbstoff, Geschmacksstoff, Aroma oder bei deren Herstellung verwendetes Material
Typ V
- Von der FDA akzeptierte Referenzinformationen
Status der DMF-Datenbank gemäß US FDA
- „A“ = Aktiv. Dies bedeutet, dass das DMF nicht geschlossen ist und weiterhin
- „C“ = Vollständig
- „I“ = Inaktiv. Dies weist darauf hin, dass der Inhaber oder die FDA die DMF submission geschlossen hat.
- „P“ = Ausstehend
- „N“ = Keine zugewiesene Nummer
DMF-Formate
Verschiedene Länder folgen unterschiedlichen DMF-Formaten und Einreichungsverfahren. So fordert beispielsweise die US Food and Drug Administration zwei Kopien jedes DMF-Typs im CTD-Format, jedoch nicht in Form von CTD-Modulen. Ein zusammenhängendes Dokument im CTD-Format ist obligatorisch. In den US gibt es im Gegensatz zum europäischen DMF-Format keine Unterteilung in einen „Teil für den Antragsteller“ (Applicant’s Part) oder einen „vertraulichen Teil“ (Restricted Part).
Es wird empfohlen, das Drug Master File in elektronischem Format einzureichen, da die Einreichung der Daten in einem gemischten Format aus Papier und elektronischen Daten die Prüfung verzögern kann.
Alle elektronischen Einreichungen müssen eine im Voraus zugewiesene Nummer aufweisen. Diese im Voraus zugewiesene Nummer ist jedoch nicht erforderlich, wenn Daten von Papier in ein elektronisches Format konvertiert werden. Es wird eine 6-stellige zugewiesene Nummer verwendet, z. B. muss 2345 als 002345 eingereicht werden. „0000“ wird als Sequenznummer für die erste Einreichung im elektronischen Format verwendet.
Während das Papierformat in ein elektronisches Format umgewandelt werden kann, lässt sich das elektronische Format jedoch nicht wieder in ein Papierformat zurückverwandeln. Daher sollte jede nachfolgende Einreichung in einem elektronischen Format bearbeitet werden, sobald das DMF application form elektronisch eingereicht wurde.
Vorteile von DMF-Dienstleistungen
- Gewährleistet die Vertraulichkeit von geschützten Informationen
- Verschafft Ihnen einen Vorteil gegenüber Ihren Mitbewerbern
- Mehrere Antragsteller können sich auf die Informationen beziehen
- Steigert den Wert des Produkts und des gesamten Unternehmens
- Wird von herstellenden Unternehmen hinsichtlich Qualität und regulatorischem Status als zuverlässiger angesehen
- Stärkt das Vertrauen der Kunden
- Verbessert den Vertrieb weltweit
- Erschließung des schwer zugänglichen US-Marktes
Was ist ein CEP?
CEP steht für Bescheinigung zur Eignung der Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder Eignungsbescheinigung für Monographien des Europäischen Arzneibuchs. Sie wird auch umgangssprachlich als Certificate of Suitability (COS) bezeichnet.
Dieses Zertifikat wird von der Abteilung für Zertifizierung von Stoffen des Europäischen Direktorats für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) ausgestellt und wurde 1994 eingeführt. Es wird nur dann ausgestellt, wenn der Hersteller eines Arzneimittels den Nachweis über die Qualität des Produkts erbringt, die daraufhin durch die maßgeblichen Monografien des Europäischen Arzneibuchs entsprechend geschützt wird.
Vorteile des CEP
- Gewährleistet die Vertraulichkeit der eingereichten Daten
- Erleichtert eine gebündelte Bewertung durch das EDQM
- Bietet die Anerkennung durch alle Member States der Europäischen Pharmacopoeia Convention in 36 Ländern
- Reibungslose Bearbeitung von Anträgen auf Marktzulassung für Arzneimittel in diesen Ländern
- Vereinfacht den Zulassungsprozess eines Arzneimittels im Vergleich zum Active Substance Master File (ASMF) oder European Drug Master File (EDMF)
Wer benötigt einen CEP?
Hersteller oder Lieferanten, die eine Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragen möchten für
- Aktive Produkte oder Hilfsstoffe (natürliche/synthetische Substanzen, die zusammen mit dem Wirkstoff eines Medikaments formuliert werden), um die Reinheit der verwendeten Chemikalien und die mikrobiologische Qualität ihrer Produkte zu regulieren
- Substanzen, deren TSE-Risiko verringert wurde gemäß der allgemeinen Monografie
- Pflanzliche Bestandteile, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendet werden, müssen entsprechend der Eignung der Monografie bewertet werden
(Die Daten werden wie in der Resolution AP CSP 1 und den Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG beschrieben weitergegeben)
Die Einreichung eines Drug Master File durch die Hersteller bei der Behörde hat Auswirkungen auf die Produktqualität für die Verbraucher und kann daher das Vertrauen in den Hersteller auf dem Markt im Hinblick auf Organisation und Produktqualität stärken.
