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Eine der größten Herausforderungen bei der Einhaltung der EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) besteht nicht darin, klinische Nachweise zu erbringen, sondern nachzuweisen, dass die erbrachten Nachweise ausreichend sind. Im Gegensatz zur früheren IVDD, bei der die Erwartungen an klinische Nachweise oft uneinheitlich gehandhabt wurden, führt die IVDR einen klareren, aber auch anspruchsvolleren Standard ein: Die Nachweise müssen in Bezug auf Qualität, Quantität und Relevanz ausreichend sein, um den Verwendungszweck des Produkts und die klinischen Angaben zu untermauern.
Die benannten Stellen legen zunehmend Wert darauf, wie Hersteller die Hinlänglichkeit der Nachweise begründen, und nicht mehr nur auf das bloße Vorliegen von Daten. Durch diese Verlagerung ist die Leistungsbewertung nach der IVDR heute ebenso sehr eine Frage der Argumentation wie der Daten. Zu verstehen, wie die Hinlänglichkeit in der Praxis ausgelegt wird – insbesondere im Lichte der MDCG-Leitlinie 2022-2 –, ist daher entscheidend für die Erstellung eines stichhaltigen Leistungsbewertungsberichts (PER) nach der IVDR.
Was „ausreichende klinische Evidenz“ im Sinne der IVDR bedeutet
Die IVDR definiert „Ausreichend“ nicht anhand numerischer Werte. Stattdessen legt sie einen kontextbezogenen Maßstab fest, der vom Verwendungszweck, der Risikoklasse und den klinischen Auswirkungen des Produkts abhängt. Nachweise gelten als ausreichend, wenn sie die Konformität mit den einschlägigen allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) angemessen belegen und die geltend gemachten Leistungsangaben rechtfertigen.
Die Grundsätze für diese Bewertung sind in der Leitlinie MDCG 2022-2 dargelegt, in der beschrieben wird, wie klinische Nachweise für In-vitro-Diagnostika erhoben, bewertet und gepflegt werden sollten. In der Leitlinie wird betont, dass die Angemessenheit kein statischer Begriff ist; sie muss im Zuge der Weiterentwicklung des wissenschaftlichen Kenntnisstands, der klinischen Praxis und der Daten nach dem Inverkehrbringen neu bewertet werden.
In der Praxis wird die Angemessenheit dahingehend bewertet, ob die vorliegenden Nachweise es einem kompetenten Gutachter ermöglichen, ohne unangemessene Unsicherheit zu dem Schluss zu gelangen, dass das Produkt in dem angegebenen klinischen Kontext wie vorgesehen funktioniert.
Wie benannte Stellen die Hinlänglichkeit der Nachweise bewerten
Benannte Stellen beurteilen die Vollständigkeit in der Regel anhand einer strukturierten, aber impliziten Argumentationskette. Sie prüfen, ob die vorgelegten Nachweise ein schlüssiges Gesamtbild ergeben, das den Verwendungszweck, die Angaben, die Endpunkte und die Datenquellen miteinander verknüpft.
Zu den wichtigsten Fragen gehören häufig:
- Sind die Leistungsangaben klar definiert, klinisch relevant und stehen sie im Einklang mit dem Verwendungszweck?
- Spiegeln die ausgewählten Studienendpunkte den klinischen Anwendungsbereich wider, in dem der Test eingesetzt wird?
- Sind die Erkenntnisse für die Zielpopulation und das Anwendungsumfeld relevant?
- Werden die Einschränkungen der Studie klar anerkannt, begründet und angemessen berücksichtigt?
- Steht die Menge der Evidenz in einem angemessenen Verhältnis zum Risiko des Produkts und zu den klinischen Auswirkungen?
Dieser Ansatz steht im Einklang mit den allgemeinen Grundsätzen, die in den von der MDCG der Europäischen Kommission gebilligten Leitfäden dargelegt sind, welche als primäre Referenz für die Auslegung der Vorschriften im Rahmen der IVDR dienen.
Qualität der Evidenz versus Umfang der Evidenz
Ein weit verbreiteter Irrglaube ist, dass die Anforderungen allein durch eine Erhöhung des Datenvolumens erfüllt werden können. In Wirklichkeit legen die benannten Stellen mehr Wert auf die Qualität und Relevanz der Nachweise als auf deren bloße Quantität.
Hochwertige Evidenz ist methodisch fundiert, macht ihre Grenzen transparent und lässt sich direkt auf den vorgesehenen Anwendungsbereich übertragen. Schlecht konzipierte Studien, irrelevante Populationen oder schwache Referenzstandards tragen kaum zur Stärkung der Evidenz bei, unabhängig davon, wie viele Datensätze einbezogen werden.
Aus diesem Grund stehen Angemessenheitsbewertungen in engem Zusammenhang mit Überlegungen zum Studiendesign, wie etwa der Verzerrungskontrolle, der Endpunktwahl und den Anwendbarkeitsgrundsätzen, die dem Design einer klinischen Leistungsstudie für In-vitro-Diagnostika zugrunde liegen und direkten Einfluss darauf haben, wie die Nachweise zur klinischen Leistungsfähigkeit gewichtet werden.
Verwendungszweck und Umfang der Ansprüche als Faktoren für die ausreichende Offenbarung
Die Hinlänglichkeit der Beweise lässt sich nicht unabhängig vom Umfang der Ansprüche beurteilen. Weite oder mehrdeutige Ansprüche erfordern in der Regel fundiertere und vielfältigere Beweise, während eng gefasste Ansprüche durch gezieltere Datensätze ausreichend belegt werden können.
Im Rahmen der EU-IVDR prüfen die benannten Stellen der EU häufig, ob die Angaben im Verhältnis zu den vorgelegten Nachweisen stehen. Zu weit gefasste Angaben, die nur durch spärliche Nachweise gestützt werden, sind ein häufiger Grund für Nichtkonformitäten. Umgekehrt lassen sich angemessen gefasste Angaben, die mit den verfügbaren Daten im Einklang stehen, leichter verteidigen, selbst wenn die Nachweise begrenzt sind.
Diese Zusammenhänge unterstreichen, wie wichtig es ist, die Definition der Leistungsaussagen in die Planung der Leistungsbewertung (PEP) einzubeziehen. Wenn Leistungsaussagen, Endpunkte und Evidenzquellen von Anfang an aufeinander abgestimmt sind, werden die Argumente zur Eignung im abschließenden IVDR-Leistungsbewertungsbericht klarer und glaubwürdiger.
Umgang mit Einschränkungen und verbleibender Unsicherheit
Kein Nachweispaket ist ohne Einschränkungen. Die IVDR erwartet von den Herstellern nicht, dass sie alle Unsicherheiten beseitigen, sondern dass sie diese transparent anerkennen und systematisch handhaben.
Eine stichhaltige Begründung für die Angemessenheit lautet wie folgt:
- Was die Beweislage eindeutig zeigt
- Wo Einschränkungen bestehen und warum sie die Kernargumente nicht untergraben
- Wie verbleibende Unsicherheiten durch Risikomanagement, Kennzeichnung oder zusätzliche Datenerhebung berücksichtigt werden
Hier kommt dem Lebenszyklusdenken eine entscheidende Bedeutung zu. Die Marktüberwachung (PMS) und die Nachmarkt-Leistungsüberwachung (PMPF) sind keine Notlösungen, sondern fester Bestandteil des Rahmens zur Gewährleistung der Angemessenheit. Sie ermöglichen es den Herstellern, Annahmen zu überprüfen, die Leistung im routinemäßigen Gebrauch zu überwachen und die Evidenz zu aktualisieren, sobald neue Informationen vorliegen.
Nachweis des Lebenszyklus und fortlaufende Angemessenheit
Die IVDR betrachtet die Hinlänglichkeit der Nachweise als ein dynamisches Konzept. Nachweise, die zum Zeitpunkt der ersten Konformitätsbewertung hinreichend sind, können unzureichend werden, wenn sich die klinische Praxis ändert, neue Vergleichsprodukte auf den Markt kommen oder Daten aus der Zeit nach dem Inverkehrbringen neue Trends aufzeigen.
Ein ausgereiftes System zur Leistungsbewertung gemäß der IVDR umfasst daher Mechanismen zur fortlaufenden Überprüfung und Aktualisierung der Evidenz. Dazu gehören die systematische Literaturüberwachung, Trendanalysen auf der Grundlage von Daten aus der Zeit nach dem Inverkehrbringen sowie die regelmäßige Neubewertung, ob die vorhandene Evidenz die Angaben weiterhin stützt.
Abstimmung der Suffizienz auf eine einheitliche Evidenzstrategie
Die Evidenzausreichendheit lässt sich leichter begründen, wenn klinische, analytische und nachmarktbezogene Evidenz als einheitliches System und nicht als isolierte Aktivitäten verwaltet wird. Dieser systemorientierte Ansatz steht im Einklang mit allgemeineren Praktiken der klinischen und Leistungsbewertung, bei denen Governance, Rückverfolgbarkeit und Lebenszyklusintegration in die Evidenzplanung eingebunden sind.
Wenn sich die Evidenz vom beabsichtigten Zweck über die Angaben, Endpunkte und Studien bis hin zur Bestätigung nach der Markteinführung nachvollziehbar nachverfolgen lässt, werden die Argumente zur Evidenzausreichendheit für die Prüfer klarer und gewinnen im Laufe der Zeit an Tragkraft. Darüber hinaus ermöglicht eine einheitliche Evidenzstrategie effizientere Interaktionen mit den Zulassungsbehörden, da fragmentierte Begründungen in verschiedenen Dokumenten und Einreichungen vermieden werden. Durch eine frühzeitige Einbindung der Evidenzplanung können Hersteller Evidenzlücken proaktiv erkennen, die Studienergebnisse an den regulatorischen Erwartungen ausrichten und die reaktive Datenerhebung in späteren Phasen des Produktlebenszyklus minimieren.
Fazit
Gemäß der EU-IVDR geht es beim Nachweis ausreichender klinischer Evidenz weniger darum, eine festgelegte Checkliste abzuhaken, als vielmehr darum, eine schlüssige, verhältnismäßige und transparente Begründung der Leistungsfähigkeit vorzulegen. Die MDCG 2022-2 bekräftigt, dass die Angemessenheit im Kontext bewertet, über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten und sowohl durch Evidenz vor als auch nach dem Inverkehrbringen untermauert werden muss.
Hersteller, die die Angemessenheit als integralen Bestandteil der Leistungsbewertung gemäß IVDR betrachten und sich dabei auf ein solides Studiendesign, einen angemessenen Anwendungsbereich sowie ein System zur Nachweisaufbewahrung über den gesamten Lebenszyklus stützen, sind besser in der Lage, die Erwartungen der benannten Stellen zu erfüllen. Wenn der Qualität, der Relevanz und der Transparenz der Nachweise Vorrang eingeräumt wird, ist der Leistungsbewertungsbericht gemäß IVDR nicht nur konform, sondern auch vertretbar und über den gesamten Lebenszyklus des In-vitro-Diagnostikums hinweg tragfähig.
Wie Freyr die ausreichende klinische Evidenz gemäß der IVDR unterstützt
Um im Rahmen der IVDR ausreichende klinische Nachweise zu erbringen, bedarf es einer klaren, fundierten Begründung, die mit dem Verwendungszweck, den Leistungsangaben und den Nachweisen über den gesamten Lebenszyklus im Einklang steht. Freyr unterstützt IVD-Hersteller bei der Entwicklung stichhaltiger Strategien zur Leistungsbewertung gemäß IVDR, bei der Auslegung der Erwartungen der MDCG 2022-2 sowie bei der Zusammenstellung von Nachweispaketen, die den Anforderungen der benannten Stellen genügen.
Die Experten von Freyr unterstützen Sie bei der Bewertung von Evidenzlücken, der Abstimmung von Indikationen und Endpunkten, der Literaturauswertung, der Begründung der Evidenzausreichendheit sowie der Integration von Evidenz über den gesamten Lebenszyklus hinweg – sowohl vor als auch nach der Markteinführung. Wenn Sie Unterstützung bei der Leistungsbewertung gemäß IVDR, der Strategie zur Evidenzausreichendheit oder der Vorbereitung auf die Zusammenarbeit mit einer benannten Stelle benötigen, wenden Sie sich an einen Freyr-Experten, um Ihre regulatorischen Herausforderungen zu besprechen.
Über den Autor
Dr. Radhika Ramachandran leitet das Global Regulatory Medical Writing Center of Excellence (CoE) bei Freyr Inc. und erstellt Zulassungsunterlagen sowie Strategien für globale Regulierungsrahmen im Bereich Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika (IVD). Mit über einem Jahrzehnt Erfahrung in den Bereichen Medizintechnik, klinische Forschung und Zulassungsstrategie ist sie auf die Entwicklung und Überprüfung von wirkungsvollen Zulassungsdokumenten spezialisiert, die den globalen Standards entsprechen, darunter EU MDR die EU-IVDR. Sie bietet MedTech-Unternehmen strategische Beratung und maßgeschneiderte Lösungen für das Verfassen von Zulassungsdokumenten und unterstützt sie bei Zulassungsanträgen und der Dokumentation des Produktlebenszyklus. Dr. Radhika hat einen Doktortitel in Biotechnologie und ist zertifizierte Medical Writerin, die an über 1.500 Zulassungsdokumenten mitgewirkt hat. Ihr aktueller Schwerpunkt liegt auf der Nutzung von künstlicher Intelligenz und digitaler Gesundheit zur Transformation des regulatorischen Medical Writing.
