Umfassender Leitfaden zu den Anforderungen der MDR an die klinische Bewertung und den klinischen Nachweis

Einleitung

Die EU-Medizinprodukteverordnung (EU MDR) hat die klinische Bewertung im Rahmen der MDR von einem weitgehend dokumentenbasierten Prozess zu einem dynamischen, evidenzbasierten Ansatz gewandelt, der sich über den gesamten Lebenszyklus eines Medizinprodukts erstreckt. Unter der früheren Medizinprodukterichtlinie (MDD) stützten sich viele Hersteller stark auf Literaturzusammenfassungen, allgemeine Äquivalenzargumente und statische klinische Bewertungsberichte (CERs) – MDR-Dokumente, die unter Umständen jahrelang nicht überarbeitet wurden. Die MDR hat diese Situation entscheidend verändert.

Heute muss die klinische Bewertung gemäß der MDR planmäßig, systematisch, transparent und kontinuierlich aktualisiert erfolgen. Sie muss nachweisen, dass die klinische Leistung und Sicherheit eines Produkts im Vergleich zum aktuellen Stand der Technik akzeptabel bleiben und dass der klinische Nutzen durch Daten und nicht durch Annahmen belegt wird. Diese Philosophie kommt in der Übersicht der Europäischen Kommission über die neuen Vorschriften für Medizinprodukte deutlich zum Ausdruck, in der Patientensicherheit, Rückverfolgbarkeit und eine solide Überwachung nach dem Inverkehrbringen als zentrale politische Triebkräfte hervorgehoben werden.

Das Evidenzparadigma der MDR: Von „dem Vorliegen einer CER“ zu „fundierten klinischen Evidenz“

EU MDR trat an die Stelle der MDD, um mehrere seit langem bestehende Probleme anzugehen: sicherheitsrelevante Zwischenfälle im Zusammenhang mit Medizinprodukten, uneinheitliche Nachweisanforderungen und unzureichende Marktüberwachung. Die klinische Bewertung steht im Mittelpunkt dieser Reform. Artikel 61 und Anhang XIV legen eindeutig fest, dass alle Medizinprodukte, für die eine Konformitätsbewertung erforderlich ist, einer klinischen Bewertung unterzogen werden müssen und dass dieser Prozess systematisch, planmäßig und über den gesamten Lebenszyklus des Produkts hinweg aktualisiert werden muss.

Die MDR verpflichtet Hersteller nachzuweisen, dass:

• Dass das Gerät in der Praxis die beabsichtigte klinische Leistung erbringt.
• Die für das Gerät angegebenen klinischen Vorteile werden durch Daten belegt.
• Dass Risiken so weit wie möglich minimiert werden und im Abwägungsverhältnis zum klinischen Nutzen akzeptabel sind.
• Diese Erkenntnisse sind nach wie vor ausreichend und aktuell, auch wenn sich der wissenschaftliche Kenntnisstand, konkurrierende Technologien und die klinische Praxis weiterentwickeln.

Dies hat zur Folge, dass eine vergleichende Wirksamkeitsbewertung (CER) für Medizinprodukte nicht mehr als statisches technisches Dossier vorgelegt werden kann. Sie ist nun eine Evidenzdarstellung, eingebettet in eine umfassendere klinische und Leistungsbewertung, die den Verwendungszweck des Produkts, den Stand der Technik, klinische Daten, Informationen nach dem Inverkehrbringen sowie Schlussfolgerungen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis zu einem schlüssigen Ganzen verbindet.

Die Aufsichtsbehörden und benannten Stellen haben ihre Anforderungen an klinische Bewertungsberichte für Medizinprodukte entsprechend verschärft. Aus Sicht der benannten Stellen stehen bei der Prüfung der MDR-CER methodische Transparenz, die Qualität der Nachweise sowie eine klare Begründung für „ausreichende klinische Nachweise“ für jede Indikation und jede Angabe im Vordergrund.

Regulatorische Absicht: Warum die MDR strengere klinische Nachweise verlangt

Um zu verstehen, wie man stichhaltige CERs erstellt, ist es hilfreich zu wissen, warum die MDR so gestaltet ist, wie sie ist. Die Regulierungsbehörden stellten fest, dass klinische Nachweise im Rahmen der MDD häufig:

• über verschiedene Dokumente verteilt,
• sich zu sehr auf Literatur stützt, ohne diese kritisch zu hinterfragen,
• aufgrund einer schwachen oder nicht nachgewiesenen Gleichwertigkeit mit anderen Produkten oder
• Im Vergleich zu den Fortschritten in Wissenschaft und Technik veraltet.

Eine Reihe von sicherheitsrelevanten Vorfällen im Zusammenhang mit Medizinprodukten führte zu einer verstärkten Überprüfung, woraufhin man erkannte, dass klinische Nachweise für Medizinprodukte denselben Grad an Stringenz erfordern, wie er seit langem für Arzneimittel erwartet wird. Die Verfasser der MDR machten sich daher daran, ein Regelwerk zu schaffen, in dem:

• Die klinische Beurteilung erfolgt kontinuierlich und nicht nur punktuell.
• Das Risiko hängt vom jeweiligen Gerät ab, ist jedoch immer vorhanden.
• Die Aussagen sind konkret und messbar, nicht vage oder marketingorientiert.
• Die Marktüberwachung (PMS) und die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) sind in die vergleichende Evidenz (CER) integriert und stellen keine separaten Prozesse dar.

Diese Absicht spiegelt sich in den wichtigsten Leitfäden wider, die von der Medical Device Coordination Group (MDCG) gebilligt wurden. Die Sammlung der von der MDCG gebilligten Leitfäden umfasst den Leitfaden MDCG 2020-5 zur Gleichwertigkeit, den Leitfaden MDCG 2020-6 zu ausreichenden klinischen Nachweisen für bereits auf dem Markt befindliche Produkte sowie den Leitfaden MDCG 2020-13 zur Bewertung der klinischen Bewertung; alle diese Leitfäden setzen die Grundsätze der MDR in konkrete Erwartungen für Hersteller und benannte Stellen um.

Für Hersteller bedeutet dies, dass sich der Fokus von der Frage „Welche Mindestanforderungen an die Evidenz müssen erfüllt sein, um eine Bewertung zu bestehen?“ hin zu der Frage „Wie können wir die überzeugendsten klinischen Belege präsentieren, die die Leistung und Sicherheit des Produkts über einen längeren Zeitraum hinweg genau widerspiegeln?“ verlagern sollte.

Der Lebenszyklus der klinischen Bewertung gemäß der MDR

Die MDR betrachtet die klinische Bewertung als einen Lebenszyklusprozess, der eng mit dem PMS und PMCF verzahnt ist. Während Anhang XIV einzelne Phasen beschreibt, bilden diese Phasen in der Praxis einen Kreislauf, der sich während der gesamten Marktpräsenz des Produkts wiederholt.

Der Lebenszyklus beginnt in der Regel mit einem klinischen Bewertungsplan (CEP), der die Grundlage des CEP-Prozesses bildet. Der CEP legt den beabsichtigten Zweck des Produkts, die zu belegenden klinischen Angaben, die Methodik zur Ermittlung und Bewertung klinischer Daten sowie die Rolle von Literatur und Post-Market-Daten in diesem Prozess fest. Ein gut strukturierter CEP ist keine reine Vorlagenübung; er sollte die Risikoklasse, die technologischen Merkmale, den klinischen Kontext und die Neuartigkeit des Produkts widerspiegeln.

Anschließend führen die Hersteller eine systematische Datenidentifizierung durch. Nach der MDR handelt es sich dabei nicht mehr um eine oberflächliche Literaturrecherche, sondern um einen strukturierten Prozess, der einer systematischen Übersicht in der akademischen Medizin ähnelt. Die in MDCG 2020-13 und den zugehörigen Vorlagen für die klinische Bewertung beschriebenen Anforderungen sehen eine klare Dokumentation der durchsuchten Datenbanken, Suchbegriffe, Zeiträume, Ein- und Ausschlusskriterien sowie der Screening-Verfahren vor.

Die identifizierten Daten, wie klinische Studien, Register, PMS-Aufzeichnungen, PMCF und andere Quellen, werden anschließend einer kritischen Bewertung unterzogen. Dabei bewertet der Hersteller die methodische Qualität, das Verzerrungspotenzial, die Relevanz der Populationen und Endpunkte sowie die Konsistenz der Ergebnisse. Das Ziel besteht nicht darin, zu zeigen, dass alle Daten perfekt sind, sondern zu belegen, dass die Schlussfolgerungen im CER transparent, ausgewogen und evidenzbasiert sind, einschließlich einer Erörterung der Einschränkungen.

Die daraus resultierende Zusammenfassung ist im klinischen Bewertungsbericht dokumentiert, der Folgendes miteinander verknüpft:

• Eine Beschreibung des Produkts und seines vorgesehenen klinischen Verwendungszwecks,
• Eine Analyse des aktuellen Stands der Technik,
• Eine Zusammenfassung und Bewertung klinischer Daten,
• eine Nutzen-Risiko-Abwägung,
• eine Erörterung der Evidenzausreichendheit im Einklang mit den Erwartungen der MDR und der MDCG sowie
• Eine Beschreibung der PMS- und PMCF , mit denen verbleibende Risiken und Unsicherheiten angegangen werden sollen.

Während des gesamten Lebenszyklus des Produkts PMCF PMS und PMCF neue Informationen. Trendanalysen, Vigilanzberichte, Registerdaten, Nutzerfeedback und PMCF tragen dazu bei, zu bestätigen, ob die zum Zeitpunkt der Erstbewertung getroffenen Annahmen weiterhin zutreffen. Die MDR erwartet von den Herstellern, dass sie diese Informationen in die CER und die Risikomanagementakte einfließen lassen, um die Schlussfolgerungen zu aktualisieren und, falls erforderlich, die CEP und PMCF anzupassen. Diese Lebenszyklusperspektive bildet eine natürliche Brücke zum Lebenszyklusmanagement von Medizinprodukten, bei dem die Evidenzplanung und -steuerung in umfassendere Qualitäts- und Regulierungssysteme eingebettet sind.

Aufbau eines fundierten klinischen Befundberichts

Eine klinische Bewertung, die den Anforderungen der MDR und den Erwartungen der benannten Stellen entspricht, ist mehr als nur eine Zusammenstellung von Dokumenten. Es handelt sich um eine logische, fundierte Argumentation, die durch Daten untermauert ist und auf anerkannten Normen und Leitlinien basiert. Whitepaper wie „Klinische Bewertung gemäß EU MDR von BSI bieten hilfreiche Einblicke darin, wie benannte Stellen die Anforderungen in der Praxis auslegen.

Ein aussagekräftiger CER umfasst in der Regel:

1. Gerät und klinischer Hintergrund

Der CER beginnt mit einer ausreichend detaillierten Beschreibung des Produkts, damit ein technisch versierter Leser nachvollziehen kann, wie es funktioniert, wo es eingesetzt wird und für wen es bestimmt ist. In diesem Abschnitt sollten die Wirkungsweise des Produkts, wesentliche Konstruktionsmerkmale, der beabsichtigte anatomische und klinische Verwendungszweck sowie alle relevanten Varianten oder Konfigurationen erläutert werden. Außerdem sollte ein kurzer klinischer Hintergrund gegeben werden, in dem die Erkrankung oder Indikation, bestehende Behandlungswege und die Einordnung des Produkts in diese Behandlungswege erläutert werden.

Dieser Kontext ist wichtig, da die MDR erwartet, dass Aussagen vor dem Hintergrund der klinischen Realität bewertet werden. Ein diagnostisches Produkt, das beispielsweise im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen eingesetzt wird, unterliegt ganz anderen Risiko- und Evidenzbedingungen als ein therapeutisches Implantat, das bei risikoreichen chirurgischen Eingriffen verwendet wird. Diese Nuancen sollten ausdrücklich berücksichtigt und in den nachfolgenden Abschnitten der CER berücksichtigt werden.

2. Klinische Aussagen und Endpunkte

Die MDR schreibt ausdrücklich vor, dass Hersteller nur Angaben machen dürfen, die durch Belege gestützt sind. Dies erfordert einen Wechsel von pauschalen oder marketingorientierten Aussagen („hochwirksam“, „verbessert die Ergebnisse“) hin zu klaren, messbaren Angaben, die sich auf konkrete Endpunkte beziehen, wie beispielsweise die Senkung der Komplikationsraten, die Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit oder spezifische Vorteile hinsichtlich der Benutzerfreundlichkeit.

Jede Angabe zum Medizinprodukt sollte eindeutig einem oder mehreren klinischen Endpunkten zugeordnet werden können, und diese Endpunkte müssen auf die im CER vorgelegten Nachweise zurückgeführt werden können. Die benannten Stellen prüfen diese Übereinstimmung im Rahmen ihrer CER-Prüfung systematisch und beurteilen dabei, ob die klinischen Daten die Angaben in der Kennzeichnung, den Gebrauchsanweisungen und den Werbematerialien tatsächlich untermauern. Die Gewährleistung dieser Rückverfolgbarkeit ist eine grundlegende Anforderung, die in den Leitlinien der benannten Stellen immer wieder hervorgehoben wird, und ein entscheidendes Element eines konformen, vertretbaren CER.

3. Stand der Technik (SOTA)

Der Stand der Technik ist kein rein rhetorisches Konzept, sondern bildet die Grundlage für eine fundierte Risiko-Nutzen-Abwägung. Er definiert den klinischen und technologischen Kontext, indem er wesentliche Fragen beantwortet: Wie sieht eine gute klinische Versorgung bei der jeweiligen Erkrankung oder Indikation aus? Welche Geräte, Verfahren oder Therapien werden derzeit eingesetzt? Und welche bekannten Vorteile, Einschränkungen und Sicherheitsaspekte sind damit verbunden?

Die Erarbeitung des aktuellen Stands der Technik (SOTA) erfordert die Auseinandersetzung mit klinischen Praxisleitlinien, maßgeblichen Stellungnahmen, hochwertigen Übersichtsarbeiten und wichtigen klinischen Studien. Die vom MDCG empfohlenen Leitfäden enthalten Materialien, die sich mit SOTA-Konzepten für die klinische Bewertung und PMCF befassen, während fachliche Leitlinien von medizinischen Fachgesellschaften die klinische Dimension abdecken.

Ein gut ausgearbeiteter Abschnitt zum Stand der Technik legt den Maßstab fest, an dem ein Gerät gemessen werden muss – und belegt, dass dessen Sicherheit und Leistungsfähigkeit mindestens dem aktuellen Stand der Technik entsprechen und diesem im Idealfall sogar überlegen sind. In unserer speziellen Erörterung zum Stand der Technik in klinischen Studien untersuchen wir, wie dieser Maßstab effektiv definiert und dokumentiert werden kann.

4. Literaturübersicht und Auswertung klinischer Daten

Literaturbasierte Nachweise im Rahmen der MDR müssen mit der für die Wissenschaft üblichen Sorgfalt behandelt werden. MDCG 2020-13 und die dazugehörigen Vorlagen für die klinische Bewertung legen Anforderungen fest, die der Struktur systematischer Übersichtsarbeiten entsprechen, darunter: definierte Suchstrategien, klar begründete Ein- und Ausschlusskriterien sowie eine dokumentierte Bewertung der methodischen Qualität.

In der Praxis bedeutet dies, dass der CER nicht einfach nur Studien auflisten, sondern Folgendes erläutern sollte:

• Warum bestimmte Veröffentlichungen als relevant angesehen wurden,
• Wie sie bewertet wurden,
• Welche Einschränkungen sie haben, und
• Inwiefern sie insgesamt bestimmte klinische Behauptungen stützen oder nicht stützen.

Dieser Ansatz fügt sich nahtlos in strukturierte Protokolle zur Literaturrecherche und in Methoden der Literaturübersicht ein. Datenextraktionstabellen, Bewertungen der Verzerrung und strukturierte Zusammenfassungen tragen dazu bei, die Literatur von einem narrativen Hintergrund in eine quantitative und qualitative Evidenzbasis zu verwandeln.

5. Äquivalenz und Altdaten

Die MDR schränkt die Anwendung des Äquivalenzprinzips erheblich ein. Die Leitlinie MDCG 2020-5 zur klinischen Bewertung und Äquivalenz sowie die Leitlinie MDCG 2020-6 zu ausreichenden klinischen Nachweisen für bereits zugelassene Produkte stellen klar, dass eine Äquivalenz nur dann akzeptabel ist, wenn der Hersteller Zugang zu detaillierten technischen, biologischen und klinischen Daten des anderen Produkts hat.

Für viele Hersteller, insbesondere für diejenigen, die sich auf Geräte von Wettbewerbern als angebliche Äquivalente stützen, besteht dieser Zugang schlichtweg nicht. Infolgedessen werden Äquivalenzargumente, die einst im Rahmen der Medizinprodukte-Richtlinie akzeptabel waren, heute häufig zurückgewiesen. Ältere Produkte müssen stattdessen oft durch verstärkte PMS- und PMCF , neue klinische Daten oder präzisierte Indikationen untermauert werden. Diese Themen werden im Abschnitt zur klinischen Bewertung gemäß Artikel 61 ausführlicher behandelt.

6. Risiko-Nutzen-Analyse

Die Risiko-Nutzen-Analyse im Rahmen der MDR soll datengestützt, explizit und iterativ sein. Sie sollte sich auf die Risikomanagement-Dokumentation (in der Regel in Übereinstimmung mit ISO 14971), klinische Daten, SOTA-Benchmarking sowiePMCF stützen.

Anstatt allgemeine Aussagen wie „die Vorteile überwiegen die Risiken“ zu treffen, wird eine fundierte Analyse erläutern, warum dies der Fall ist, und dabei auf konkrete Ereignisraten, Komplikationsprofile, den Vergleich mit alternativen Therapien sowie Erkenntnisse aus der Erfahrung nach der Markteinführung Bezug nehmen. Sollten bestimmte Risiken weiterhin ungewiss sein, sollte die CER darlegen, wie diese Unsicherheiten PMCF ausgeräumt werden sollen.

7. PMCF PMS und PMCF

Im Rahmen des CER zeigen die Hersteller zudem auf, wie die Marktüberwachung und PMCF die kontinuierliche Erhebung von Daten unterstützen. Vorlagen wie MDCG 2020-7 und 2020-8, die über die MDCG-Leitfadenbibliothek verfügbar sind, sind in diesem Zusammenhang besonders relevant.

An dieser Stelle knüpft die CER direkt an PMCF der MDR in Bezug auf PSUR, PMS und PMCF an und untermauert damit den lebenszyklusorientierten Ansatz, der für ein effektives Lebenszyklusmanagement von Medizinprodukten von zentraler Bedeutung ist.