eCTD- und CTD-Einreichungsverfahren für die US und Kanada – Herausforderungen und wie man sie vermeidet

Regulatory-Abteilungen weltweit stehen bei der Umstellung von papierbasierten Einreichungen auf das eCTD-Format vor zahlreichen Herausforderungen. Die meisten Unternehmen der Life-Sciences-Branche haben Schwierigkeiten, die USFDA-Standards für das eCTD-Format einzuhalten und die vorgegebenen Fristen zu wahren. Die Verpflichtung zur Nutzung des eCTD-Formats in den US und Kanada hat den Einreichungsprozess optimiert und vereinfacht, indem die Zeit bis zur Markteinführung verkürzt wurde. Dies trägt wiederum dazu bei, die Kosten für elektronische Einreichungen in der Pharmaindustrie zu senken. Trotz dieser vielen Vorteile ist diese Art der Einreichung für Life-Sciences-Unternehmen nach wie vor eine erhebliche Herausforderung. Nachfolgend sind einige der Hürden aufgeführt, die bei der Erstellung von eCTD-Einreichungen für die USFDA auftreten:

• Jahresberichte – Das eCTD lässt es bei diesem Ansatz kaum zu, dass der Jahresbericht als ein einziges Dokument verfasst wird, was zu Validierungsfehlern und Problemen führen und die Ablehnung des Antrags zur Folge haben kann.
• Klinische Studienberichte (CSRs) – Die Erstellung eines CSRs erleichtert den Prüfern die Navigation und Nachverfolgung, sodass der Bericht selbst bei Aktualisierung eines Abschnitts nicht ersetzt werden muss.
• Hyperlinks – Eines der häufigsten Probleme, mit denen Ersteller aufgrund von Tippfehlern beim Verfassen von Dokumenten konfrontiert sind, ist der Versuch, einen Abschnitt zu verlinken, der möglicherweise überhaupt nicht existiert.
• Nummerierung von Berichten – Das Hauptproblem bei einer Studiendatenanalyse über mehrere Berichte hinweg besteht darin, dass eine eindeutige Studien-ID eingefügt werden muss. Dadurch wird sichergestellt, dass Querverweise in Zusammenfassungen, die sich auf den Inhalt beziehen, klar und leicht zu identifizieren sind.

Herausforderungen beim Management von eCTD-Einreichungen

Pharmaunternehmen stehen unter einem enormen Druck, die logistischen Herausforderungen bei der Verwaltung von IT-Anwendungen und -Systemen zu bewältigen, um fehlerfreie Dokumente innerhalb strenger Fristen einzureichen. Dies wird zu einer noch größeren Herausforderung, wenn die Kosten steigen oder es zu Verzögerungsverfahren bei der Genehmigung der Einreichung kommt, was im schlimmsten Fall zu einer Ablehnung der Annahme führt. Auch wenn die Ersteller äußerst erfahren sind, stoßen Teams für die regulatorische Publikation typischerweise auf folgende Probleme:

• Widersprüchliche Informationen für Veröffentlichungsteams: Je nach Erfahrung des Regulatory-Teams können wichtige Informationen für den Veröffentlichungsprozess zwar im Einreichungsinhalt enthalten, für die Veröffentlichungsprofis jedoch unklar oder mehrdeutig sein. So basieren beispielsweise eCTD-Einreichungen stark auf der Verwendung von Metadata, die in zentralen Bereichen wie Ordnerpfaden im finalen eCTD zum Einsatz kommen und zusätzliche Informationen zu den Elementen liefern. Eine einfache Möglichkeit, eventuelle Nacharbeiten zu vermeiden, sind gut durchdachte Abläufe und Formulare, bei denen diese Informationen den Veröffentlichungsteams gleichzeitig mit den Quelldateien zur Verfügung gestellt werden.
• Ungeeignete Granularität: Ein mithilfe einer Qualitätsvorlage und dem passenden Granularitätsgrad erstelltes eCTD-Publikationsdokument hat enorme Auswirkungen auf den Publikationsprozess. Wenn geplant ist, einen Abschnitt als mehrere Einzeldateien (Leaves) einzureichen, sollten diese auch als entsprechende Anzahl von Quelldokumenten bereitgestellt werden, anstatt sie vor der Veröffentlichung zu einer einzigen Datei zusammenzufügen. Jedes Quelldokument, das zur Formatierung zurückgesendet werden muss, birgt ein weiteres kleines Risiko für Projektverzögerungen.
• Fehlerhafter Validierungsprozess der Einreichung: Eine fehlerhafte Validierung kann durch System- oder Publikationsfehler beim Herunterladen der Dateien entstehen. Der Hauptvorteil des eCTD besteht darin, dass die technische Konformität direkt bei der Einreichung durch den Antragsteller oder die Behörde überprüft werden kann.
• Falsche Dokumentenversionen: Das Ziel ist es, die Veröffentlichung einer Einreichung mit dem korrekten Dokument oder der korrekten Dokumentenversion durch intensivere Qualitätsprüfungen abzuschließen. Für Teams, die Dateifreigaben für Publikations-Repositories nutzen, sind strengere Verfahren erforderlich. Publikations-Teams, die in ihren Arbeitsabläufen ein geschlossenes Dokumentenmanagementsystem (DMS) verwenden, können dieses Problem meist vermeiden, da nur als genehmigt markierte Versionen veröffentlicht werden können.
• Nichtlineare Verzögerungen: Verzögerungen sind manchmal nicht nur unvermeidbar, sondern können sich auch negativ auf die Fristen der Einreichung auswirken. Wenn sich der Zeitfenster für die Projektveröffentlichung aufgrund von Verzögerungen bei anderen Projekten auch nur um ein oder zwei Tage verschieben muss, führt dies unweigerlich zu einer noch größeren zeitlichen Verzögerung.
• Kurze Publikationsfristen: Aufgrund des extrem langen Einreichungsprozesses wird oft erwartet, dass in früheren Phasen verlorene Zeit während der Publikation wieder aufgeholt wird. Eine der zeitsparendsten Methoden zur Risikominimierung im Einreichungsprozess ist die unabhängige Veröffentlichung einzelner Module oder Abschnitte der Einreichung.
• Inkompatibilität der Quelldokumente: Beim Scannen von Quelldokumenten zur automatischen Extraktion von Informationen (die von Word-/PDF-Dateiformaten und Tools verschiedener Anbieter abweichen) werden Quelldokumente eingelesen. Elemente wie interne Dokumentenlinks, vorhandene Lesezeichen sowie Überschriften- und Gliederungsformate werden verarbeitet und in der Datenbank der Software erfasst, um Lesezeichen und Hyperlinks in der veröffentlichten Ausgabe zu erstellen. Wenn Quelldokumente nicht den Erwartungen der Publikationssoftware entsprechen, kann dieser Prozess zusätzliche Zeit erfordern, um Navigationselemente nach der Veröffentlichung manuell hinzuzufügen.
• Technische Probleme mit älteren Dateien (Legacy-Dateien): Auch wenn ältere Dateien in kritischen Momenten in der Vergangenheit möglicherweise problemlos gedruckt werden konnten, zeigt die elektronische Publikation technische Probleme gnadenlos auf. Diese Probleme sind in der Regel nicht schwer zu lösen, kosten jedoch Zeit und führen zu Verzögerungen – vor allem, wenn man bedenkt, dass Zeit das wichtigste Werkzeug im Repertoire des Publikationsteams ist. Einer solchen Situation kann frühzeitig entgegengewirkt werden, indem die Teams für Einreichungspublikationen schrittweise (Incremental Builds) arbeiten, um verlorene Zeit bei problematischen Prozessen aufzuholen.
• Qualitätskontrolle: Zum Zeitpunkt des rechtzeitigen Beginns der Publikation sollte der Inhalt der Quelldokumente final und genehmigt sein, da Änderungen an einem Dokument während des Publikationsprozesses den Projektzeitplan weiter verlängern können. Einige der Qualitätskontrollpunkte, die während des gesamten Projekts klar definiert sein müssen, um sicherzustellen, dass die Aufgaben für eine eCTD-Einreichung angemessen erfüllt werden, sind:
  • Alle Quelldokumente müssen vor Beginn des Publikations-Workflows obligatorisch einer Qualitätsprüfung unterzogen werden.
  • Die Einreichungsstruktur (die Zusammenstellung bzw. Gliederung) innerhalb der Publikationssoftware sollte vor jeder Veröffentlichung unabhängig überprüft werden.
  • Alle veröffentlichten PDF-Dateien müssen am Bildschirm überprüft werden.
  • Lesezeichen und Links in veröffentlichten PDF-Dateien überprüfen
  • eCTD-Einreichungen müssen vor jeder Einreichung stets validiert werden.

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