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Wenn ein Sponsor eine klinische Studie in der EU, dem EEA oder anderen Regionen, die dem europäischen Modell folgen, durchführen möchte, ist ein Dokument, das sich hauptsächlich auf die CTA konzentriert, das Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD).
Das IMPD ist in vielerlei Hinsicht das europäische Äquivalent zum CMC und den unterstützenden Sicherheitsabschnitten eines US IND. Sein Zweck ist derselbe; seine Struktur, sein Format und die Erwartungen unterscheiden sich jedoch in wichtigen Punkten. Sponsoren, die zu wenig in die IMPD-Vorbereitung investieren, sind auch diejenigen, die den größten Klärungsbedarf bei der CTA haben.
Was ist ein IMPD?
Das IMPD ist ein strukturiertes Dokument, das den Aufsichtsbehörden die Qualitäts-, Herstellungs-, nicht-klinischen und klinischen Informationen liefert, die erforderlich sind, um zu beurteilen, ob ein Prüfpräparat (IMP) für die Verabreichung an Menschen in einer geplanten klinischen Studie sicher ist. Es ist weitgehend gleichwertig mit dem CMC und den unterstützenden Sicherheitsabschnitten eines US IND, folgt aber den EMA-spezifischen Struktur- und Inhaltsrichtlinien.
Die Erwartungen an die Einreichung richten sich nach der EMA-Leitlinie zu den Anforderungen an die Qualitätsdokumentation für biologische Prüfpräparate in klinischen Studien und der entsprechenden Leitlinie für chemische IMPs (EMA/CHMP/QWP/545525/2017).
Struktur eines IMPD
Ein IMPD ist in vier Hauptabschnitte gegliedert. Der Qualitätsabschnitt behandelt den Wirkstoff (S) und das Arzneimittel (P), wobei Anhänge (A) die Einrichtungen, die Sicherheit vor unbeabsichtigten Agenzien und gegebenenfalls neue Hilfsstoffe abdecken. Für den Wirkstoff sind Inhalte zu Nomenklatur, Struktur, Herstellung, Charakterisierung, Kontrolle der Materialien, Kontrolle kritischer Schritte, Spezifikationen, analytischen Verfahren, Validierung, Chargenanalyse, Referenzstandards, Behältnisverschluss und Stabilität zu erwarten. Für das Arzneimittel umfasst der Inhalt Zusammensetzung, pharmazeutische Entwicklung, Herstellung, Kontrolle der Hilfsstoffe, Kontrolle des Arzneimittels, Referenzstandards, Behältnisverschluss-System und Stabilitätsdaten.
Der nicht-klinische Abschnitt fasst Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie zusammen. Der klinische Abschnitt fasst frühere klinische Erfahrungen zusammen. Die Gesamt-Nutzen-Risiko-Bewertung verknüpft diese Abschnitte mit der Studienpopulation, der Dosis und der Studiendauer.
Vereinfachtes IMPD
Wenn eine Studie ein IMP verwendet, das bereits in der EU zugelassen ist und gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) angewendet wird, kann ein vereinfachtes IMPD akzeptabel sein. Dies reduziert den Dossieraufwand erheblich, gilt aber nur, wenn die regulatorischen und klinischen Bedingungen erfüllt sind. Eine Fehleinschätzung der Berechtigung für ein vereinfachtes IMPD ist eine häufige Ursache für Mängel bei der CTA.
Wann wird ein IMPD benötigt?
Ein IMPD ist als Teil des CTA-Pakets für klinische Studien der Phase I, II und III in der EU/EEA und – in ähnlicher Form oder als Referenzdokument – für mehrere andere Regionen erforderlich. Aktualisierungen sind bei wesentlichen Änderungen erforderlich, die die Produktqualität, Formulierung oder Herstellung betreffen.
Vergleich mit dem US IND CMC-Abschnitt
Beide Dokumente behandeln ähnliche wissenschaftliche Inhalte, unterscheiden sich jedoch in Format und Schwerpunkt. Das IMPD ist in seiner Struktur stärker standardisiert, mit expliziten Erwartungen für jeden Unterabschnitt. Der IND CMC-Abschnitt ist flexibler im Format, sollte aber dennoch vergleichbare wissenschaftliche Inhalte aufweisen. Sponsoren, die eine multiregionale Studie planen, erstellen oft einen einzigen, gut kontrollierten CMC-Inhaltsmaster und formatieren diesen dann entsprechend den Erwartungen der jeweiligen Aufsichtsbehörde.
Häufige Fallstricke
Herausforderungen bei der IMPD-Überprüfung konzentrieren sich typischerweise auf einige wiederkehrende Themen: unzureichende Stabilitätsdaten des Arzneimittels zur Unterstützung der vorgeschlagenen Haltbarkeit und Studiendauer; unvollständige Charakterisierung von Verunreinigungen und Abbauprodukten; fehlende Vergleichbarkeitsdaten nach Prozess- oder Maßstabsänderungen; inkonsistente Spezifikationen zwischen den Abschnitten; fehlende TSE/BSE-Erklärungen für Biologika oder biologisch gewonnene Materialien; unzureichende Chargenanalysedaten für klinische Chargen; und eine schwache Nutzen-Risiko-Bewertung im Verhältnis zur vorgeschlagenen Dosis und Population.
Jedes dieser Probleme ist mit einem phasenangemessenen, wissenschaftlich fundierten Ansatz vermeidbar.
Ein phasenangemessener, risikobasierter Ansatz
Der in einem IMPD erwartete Detaillierungsgrad richtet sich nach der Entwicklungsphase. Ein IMPD der Phase I kann weniger Stabilitätsdaten und Validierung aufweisen als ein IMPD der Phase III, aber die Qualität muss stets gewährleistet sein. Aufsichtsbehörden verstehen, dass Produkte in der frühen Phase noch charakterisiert werden; was sie jedoch nicht akzeptieren werden, ist das Fehlen einer kohärenten Kontrollstrategie oder eine unzureichende Begründung für die vorgeschlagene Dosis und Exposition.
Für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) – Gentherapien, Zelltherapien und gewebetechnische Produkte – umfassen die IMPD-Anforderungen zusätzliche Inhalte zu Ausgangsmaterialien, Vektordesign, viraler Sicherheit, Potenzassays und Spenderberechtigung. ATMP IMPDs sind typischerweise anspruchsvoller als chemische oder biologische IMPDs und profitieren von einem sehr frühen Dialog mit dem CAT (Ausschuss für neuartige Therapien) der EMA.
Die IMPD über den gesamten Studienlebenszyklus hinweg pflegen
Eine IMPD ist nicht mit der ersten Einreichung abgeschlossen. Im Verlauf der Studie können sich Herstellungsstandorte ändern, Chargen können erneut freigegeben werden, Stabilitätsdaten werden reifen und die Kontrolle von Verunreinigungen kann sich weiterentwickeln. Jede wesentliche Änderung erfordert typischerweise eine erhebliche Modifikation, die über CTIS (in der EU) oder den entsprechenden regionalen Kanal eingereicht wird. Sponsoren, die einen einzigen, versionskontrollierten CMC-Inhaltsmaster pflegen – der sowohl auf IMPD- als auch auf IND CMC-Formate abgestimmt ist – reduzieren Doppelarbeit, verbessern die Konsistenz und beantworten Fragen der Aufsichtsbehörden schneller.
Wie Freyr helfen kann
Die regulatorischen Experten von Freyr erstellen IMPDs für die Bereiche Qualität, Nichtklinik und Klinik für chemische, biologische und neuartige Therapie-IMPs. Wir prüfen die Eignung für vereinfachte IMPDs, erstellen phasenangepasste Dossiers gemäß den EMA-Leitlinien, führen CMC-Lückenanalysen durch und verwalten die für wesentliche Änderungen erforderlichen Aktualisierungen. Für multiregionale Studien harmonisieren wir den IMPD-Inhalt mit US IND CMC und anderen regionalen CMC-Paketen, damit Sponsoren eine einzige Quelle der regulatorischen Wahrheit pflegen können. Kontaktieren Sie uns, um mehr zu erfahren.
