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In unserem früheren Blogbeitrag über die aktuellen Überlegungen der US Food and Drug Administration (FDA) zu Änderungen nach der Zulassung haben wir erörtert, für welche Antragsarten die FDA-Leitlinien für die Industrie zu Änderungen an Wirkstoffen nach der Zulassung gelten und worauf darin der Schwerpunkt liegt. Da in den Leitlinien verschiedene Arten von Änderungen besprochen werden, ist es von entscheidender Bedeutung, jede einzelne Änderung zu verstehen, mögliche Auswirkungen zu prüfen und die Behörde darüber zu informieren, um die Marktfähigkeit des Arzneimittels langfristig zu sichern. Um Ihnen einen detaillierten Überblick zu geben, erläutern wir die einzelnen Änderungen im Folgenden ausführlich aus Sicht der FDA.
1. Änderungen von Betriebsstätten, Maßstäben und Geräten
Bereits eine einzige Änderungsspezifikation kann das Endergebnis der gesamten Arzneimittelformulierung beeinflussen. Änderungen in Bezug auf Betriebsstätten, Maßstäbe oder Geräte müssen der Gesundheitsbehörde gemeldet oder mitgeteilt werden. Es ist zu beachten, dass bei diesen Änderungen Anpassungen der Prozessparameter nur in dem Maße vorgenommen werden dürfen, wie es für den Einsatz neuer Geräte erforderlich ist. Im Folgenden werden Änderungen von Betriebsstätten, Maßstäben und Geräten im Detail beschrieben:
- Änderungen von Betriebsstätten:
Änderungen von Betriebsstätten betreffen den Standort der Herstellung von Zwischenprodukten sowie unfertigen und fertigen Wirkstoffen sowohl in unternehmenseigenen als auch in Auftragsfertigungsanlagen. Der Antragsteller oder DMF-Inhaber ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass jede neue Betriebsstätte den geltenden Vorschriften zur guten Herstellungspraxis (cGMP) entspricht. Typische Änderungen von Betriebsstätten, die gemeldet werden müssen, sind unter anderem:
- Hinzufügung einer neuen Auftragsfertigungsanlage für ein Zwischenprodukt durch den Wirkstoffhersteller oder einen bestehenden Auftragsfertiger
- Hinzufügung oder Verlagerung einer internen Zwischenprodukt-Herstellungsanlage auf ein anderes Gelände
- Verlegung einer neuen Auftragsfertigungsanlage für ein Zwischenprodukt durch den Wirkstoffhersteller oder einen bestehenden Auftragsfertiger
- Die Hinzufügung oder Verlagerung einer internen Zwischenprodukt-Herstellungsanlage auf ein anderes Gelände
- Übertragung eines zusätzlichen Herstellungsschritts auf eine Betriebsstätte, die bereits für andere Herstellungsschritte genutzt wird
- Änderung der Betriebsstätte für die Endaufreinigung oder Endbearbeitung des Wirkstoffs
- Hinzufügung einer alternativen Herstellungsstätte für den Wirkstoff
- Änderungen des Maßstabs:
Änderungen des Maßstabs betreffen Chargengrößen außerhalb des validierten Maßstabs für Zwischenprodukte sowie fertige und unfertige Wirkstoffe. Dieser Abschnitt bezieht sich auf Maßstabsänderungen, bei denen Geräte mit folgenden Merkmalen eingesetzt werden.
- Dieselben Geräte, die im aktuellen Master-Chargenprotokoll (MBR) aufgeführt sind
- Geräte, die sich von den im aktuellen MBR aufgeführten Geräten nur hinsichtlich ihrer Kapazität unterscheiden
- Geräte aus demselben Baumaterial, mit demselben Design und Funktionsprinzip wie die im aktuellen MBR aufgeführten Geräte
- Änderungen von Geräten:
Dies betrifft Änderungen an Geräten, die ein anderes Konstruktionsmaterial, ein anderes Design oder ein anderes Funktionsprinzip aufweisen als die in der aktuellen MBR aufgeführten Geräte. Änderungen an Geräten in einer bestehenden Produktionsstätte müssen gemeldet werden. Falls das Unternehmen mit einem Auftragshersteller zusammenarbeitet, muss zwischen den Parteien eine Qualitätsvereinbarung getroffen werden, um sicherzustellen, dass Änderungen an Geräten beim Auftragshersteller dem Inhaber des Stammdateibildes gemeldet werden. Eine Änderung zu neuen Geräten mit anderem Konstruktionsmaterial, Design oder Funktionsprinzip birgt das größte Potenzial, die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs negativ zu beeinflussen, wenn diese geänderten Geräte während oder nach dem letzten Schritt oder nach nachfolgenden Verarbeitungsschritten wie folgenden eingesetzt werden:
- Isolierung des Wirkstoffs
- Trocknung des Wirkstoffs
- Verkleinerung der Partikelgröße des Wirkstoffs
2. Änderungen der Spezifikationen
Dieser Abschnitt enthält Informationen zu Spezifikationsänderungen bei Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln, Zwischenprodukten, Wirkstoffen einschließlich unfertiger Wirkstoffe sowie Änderungen bei Kontrollen für kritische Schritte (z. B. Tests zur Kontrolle von Reaktionsabläufen).
- Spezifikationsänderungen bei Rohstoffen und Zwischenprodukten: Im Allgemeinen lassen sich Spezifikationsänderungen wie folgt unterteilen:
- Änderungen zur Erfüllung von Arzneibuchänderungen, einschließlich der folgenden:
- Verfügbarkeit der USP-Monographie oder anderer Arzneibuchmonographien31 für einen Rohstoff
- Aktualisierung des Status der USP-Monographie oder anderer Arzneibuchmonographien für einen Rohstoff
- Änderungen, die eine höhere Qualitätssicherung bieten:
- Verschärfung der Akzeptanzkriterien
- Hinzufügung einer neuen Verunreinigungskontrolle
- Überarbeitung eines bestehenden Analyseverfahrens durch ein verbessertes Verfahren
- Überarbeitung von Spezifikationen, die ausschließlich mit verbesserten Analyseverfahren verbunden sind
- Sonstige Spezifikationsänderungen:
- Lockerung der Akzeptanzkriterien
- Entfernung eines Tests
- Ersetzung eines bestehenden Analyseverfahrens durch ein neues Verfahren
- Überarbeitung von Spezifikationen im Zusammenhang mit Änderungen des Lieferanten oder des Grads von Reagenzien oder Lösungsmitteln, einschließlich der Verwendung recycelter Lösungsmittel
- Spezifikationsänderungen bei Wirkstoffen:
Diese Änderungen an Wirkstoffen oder unfertigen Wirkstoffen umfassen Ergänzungen, Streichungen oder Änderungen von Analyseverfahren. Die genaue Art der Spezifikationsänderungen sieht wie folgt aus.
- Wenn eine USP-Monographie verfügbar wird oder aktualisiert wird, sollten die Spezifikationen des Wirkstoffs gegebenenfalls an die Arzneibuchstandards angepasst werden.
- Es muss eine geeignete Begründung vorgelegt werden, wenn ein bestehender Test gestrichen oder ein Routinetest in einen Skip-Test geändert wird.
3. Änderungen des Herstellungsprozesses
Änderungen am Herstellungsprozess bei oder nach dem letzten Lösungsschritt beruhen vermutlich darauf, dass sie das Verunreinigungsprofil und die physikalischen Eigenschaften der Arzneisubstanz erheblich beeinträchtigen können. Dieser Abschnitt umfasst eine Reihe solcher prozessbezogenen Änderungen.
- Änderungen, die nicht den Syntheseweg betreffen:
- Änderungen von Einheitsoperationen wie Hinzufügung, Weglassung, Änderung der Reihenfolge oder Wiederholung einer bestehenden Einheitsoperation auf routinemäßiger Basis
- Hinzufügung oder Weglassung von Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln oder Hilfsstoffen wie Harzen, Verarbeitungshilfsmitteln usw.
- Änderungen der Lösungsmittelzusammensetzung (außer für ein in Spezifikationsänderungen erfasstes analytisches Verfahren)
- Änderungen von Prozessparametern wie Temperatur, pH-Wert, Reagenzienstöchiometrie, Zeit usw., die nicht mit Maßstabs- oder Ausrüstungsänderungen zusammenhängen
- Änderungen des Synthesewegs in einem oder mehreren Schritten:
Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass diese Änderungen ein mäßiges bis hohes Potenzial haben, das Verunreinigungsprofil des Wirkstoffs nachteilig zu beeinflussen. Der Herstellungsprozess sollte unter Verwendung des neuen Synthesewegs validiert werden. Gegebenenfalls sollten Studien zum Verunreinigungstransport sowie Spike-/Purge-Studien durchgeführt werden. Die Kontrolle mutagener Verunreinigungen im oder im erwarteten Endwirkstoff sollte gemäß ICH M7 (Abschnitt 4.1) bewertet werden.
4. Änderungen bei den Ausgangsstoffen
Änderungen beim Lieferanten des Ausgangsstoffs können sich je nach Ausgangsstoff und seiner Nähe zum Wirkstoff potenziell nachteilig auf das Verunreinigungsprofil des Wirkstoffs auswirken. Änderungen am Syntheseweg oder am Herstellungsprozess des Ausgangsstoffs, die zu Änderungen der Ausgangsstoffspezifikation führen, können ein höheres Risiko bergen. Die gute Herstellungspraxis gemäß ICH Q7 gilt für Änderungen bei Wirkstoffen.
5. Änderungen am Behälter-Verschluss-System
Anweisungen dazu, was als Änderung am Behälter-Verschluss-System gilt und wie damit umzugehen ist, finden Sie im Branchenleitfaden der FDA. Organisationen, die Änderungen nach der Zulassung vornehmen, werden angewiesen, dem bereitgestellten Link zu folgen.
6. Mehrere Änderungen
Als mehrere Änderungen werden solche bezeichnet, die eine Kombination der bisher behandelten Änderungen umfassen. Beispiel: Eine Umstellung auf eine neue Quelle für Arzneimittelmaterial, die eine Änderung der Betriebsstätte nach sich zieht, sowie eine beliebige Anzahl von Änderungen im Herstellungsverfahren, einschließlich eines möglicherweise abweichenden Synthesewegs, können als Mehrfachänderung bezeichnet werden.
Mit umfassenden Informationen im Glossar, der Identifizierung von Änderungen an Wirkstoffen nach der Zulassung und Hinweisen zu deren Meldung erscheinen die Leitlinien möglicherweise komplex. Daher empfiehlt es sich für Unternehmen, einen Experten für RA hinzuzuziehen, um die Kriterien für Änderungen nach der Zulassung genau zu verstehen und die Einhaltung der Vorschriften sorgfältig zu verfolgen. Informiert bleiben. Konform bleiben.
