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In unserem früheren Blogbeitrag unter US über die aktuelle Haltung der Food and Drug Administration (FDA) zu Änderungen nach der Zulassung haben wir erörtert, für welche Antragstypen die Branchenleitlinien der „ FDA“ zu Änderungen an Arzneimittelwirkstoffen nach der Zulassung gelten und welche Arten von Änderungen darin besonders hervorgehoben werden. Da in den Leitlinien zahlreiche Änderungen behandelt werden, ist es für die Aufrechterhaltung der Marktfähigkeit des Arzneimittels von entscheidender Bedeutung, jede Art von Änderung zu entschlüsseln, die möglichen Auswirkungen zu untersuchen und die Behörde darüber auf dem Laufenden zu halten. In der Leitlinie werden die Änderungen näher erläutert und es wird genau erklärt, was die einzelnen Änderungsarten beinhalten. Um Ihnen einen detaillierten Überblick über jede Änderung zu geben, werden diese hier gemäß den Aussagen der FDA.
1. Änderungen an den Anlagen, Änderungen am Umfang und Änderungen an der Ausrüstung
Schon eine einzige Änderungsspezifikation kann das Endergebnis der gesamten Arzneimittelformulierung beeinflussen. Änderungen hinsichtlich der Produktionsstätte, des Maßstabs oder der Ausrüstung sollten der Gesundheitsbehörde gemeldet oder mitgeteilt werden. Es ist zu beachten, dass sich die Anpassungen der Prozessparameter bei der Durchführung dieser Änderungen ausschließlich auf diejenigen beschränken sollten, die zur Anpassung an die neue Ausrüstung erforderlich sind. Eine detaillierte Aufstellung der Änderungen hinsichtlich Produktionsstätte, Maßstab und Ausrüstung lautet wie folgt:
- Änderungen an den Einrichtungen:
Unter „Standortänderungen“ versteht man Änderungen des Herstellungsstandorts von Zwischenprodukten sowie von unfertigen und fertigen Arzneimittelwirkstoffen, sowohl in firmeneigenen als auch in Auftragsfertigungsanlagen. Der Antragsteller oder der Inhaber der „ DMF “ ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass jede neue Anlage den Vorschriften der aktuellen guten Herstellungspraxis (cGMP) entspricht. Zu den typischen Standortänderungen, die gemeldet werden müssen, gehören unter anderem:
- Einrichtung einer neuen Auftragsfertigungsanlage für einen Zwischenstoff durch den Wirkstoffhersteller oder einen bestehenden Auftragsfertiger
- Errichtung oder Verlegung einer hauseigenen Zwischenproduktionsstätte auf einen anderen Standort
- Übertragung einer neuen Auftragsfertigungsanlage für einen Zwischenstoff durch den Wirkstoffhersteller oder einen bestehenden Auftragsfertiger
- Die Errichtung oder Verlegung einer hauseigenen Zwischenproduktionsstätte auf einen anderen Standort
- Durch die Verlagerung eines weiteren Fertigungsschritts in eine bereits genutzte Anlage wurden die übrigen Fertigungsschritte
- Wechsel der Anlage für die Endreinigung oder Endverarbeitung des Wirkstoffs
- Hinzufügung einer alternativen Produktionsstätte für den Wirkstoff
- Skalenänderungen:
Maßstabsänderungen sind Änderungen der Chargengröße außerhalb des validierten Maßstabs für Zwischenprodukte sowie für fertige und unfertige Wirkstoffe. Dieser Abschnitt bezieht sich auf Maßstabsänderungen, bei denen Anlagen mit den folgenden Merkmalen zum Einsatz kommen.
- Gleiche Ausrüstung wie im aktuellen Master-Batch-Record (MBR) aufgeführt
- Geräte, die sich gegenüber den im aktuellen MBR aufgeführten Geräten lediglich in ihrer Kapazität unterscheiden
- Geräte, die hinsichtlich Material, Bauart und Funktionsweise mit den im aktuellen MBR aufgeführten Geräten übereinstimmen
- Änderungen an der Ausrüstung:
Dies betrifft Änderungen an Anlagen, deren Konstruktionsmaterial, Bauart oder Funktionsweise sich von den im aktuellen MBR aufgeführten Anlagen unterscheiden. Änderungen an Anlagen in einer bestehenden Produktionsstätte müssen gemeldet werden. Falls das Unternehmen einen Auftragsfertiger beauftragt, muss zwischen den Parteien eine Qualitätsvereinbarung getroffen werden, um sicherzustellen, dass Änderungen an Anlagen, die beim Auftragsfertiger vorgenommen werden, dem Inhaber der Stammdatei gemeldet werden. Eine Umstellung auf neue Anlagen mit anderen Werkstoffen, einer anderen Konstruktion oder einem anderen Funktionsprinzip birgt das größte Potenzial, die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs nachteilig zu beeinflussen, wenn diese geänderten Anlagen während oder nach dem letzten Schritt oder nach nachfolgenden Verarbeitungsschritten wie beispielsweise
- Isolierung des Wirkstoffs
- Trocknen des Wirkstoffs
- Verringerung der Partikelgröße des Wirkstoffs
2. Änderungen an den Spezifikationen
Dieser Abschnitt enthält Informationen zu Spezifikationsänderungen bei Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln, Zwischenprodukten, Wirkstoffen – einschließlich unfertiger Wirkstoffe – sowie zu Änderungen bei den Kontrollmaßnahmen für kritische Schritte (z. B. Prüfungen zur Überwachung von Reaktionsabläufen).
- Änderungen der Spezifikationen für Rohstoffe und Zwischenprodukte: Im Allgemeinen lassen sich Änderungen der Spezifikationen wie folgt einteilen:
- Änderungen, die zur Anpassung an Änderungen in den Pharmakopöen vorgenommen wurden, darunter die folgenden:
- USP-Monographie oder andere Kompendium-Monographien³¹ zur Verfügbarkeit eines Rohstoffs
- USP-Monographie oder andere Kompendium-Monographien zur Aktualisierung des Status eines Rohstoffs
- Änderungen, die eine höhere Qualitätssicherung gewährleisten:
- Verschärfung der Akzeptanzkriterien
- Hinzufügen einer neuen Verunreinigungskontrolle
- Überarbeitung eines bestehenden Analyseverfahrens durch ein verbessertes Verfahren
- Überarbeitung von Spezifikationen, die ausschließlich mit verbesserten Analyseverfahren in Zusammenhang stehen
- Weitere Änderungen an den technischen Daten:
- Lockerung der Akzeptanzkriterien
- Einen Test löschen
- Ersetzen eines bestehenden Analyseverfahrens durch ein neues Verfahren
- Anpassung der Spezifikationen im Zusammenhang mit Änderungen des Lieferanten bzw. der Qualität von Reagenzien oder Lösungsmitteln, einschließlich der Verwendung von wiederaufbereiteten Lösungsmitteln
- Änderungen der Spezifikationen für Arzneimittelwirkstoffe:
Zu diesen Änderungen an Wirkstoffen oder unfertigen Wirkstoffen gehören Ergänzungen, Streichungen oder Änderungen an Analyseverfahren. Die genauen Art der Spezifikationsänderungen ist wie folgt.
- Sobald eine USP-Monografie veröffentlicht oder aktualisiert wird, sollten die Spezifikationen des Wirkstoffs entsprechend den Standards des Kompendiums angepasst werden.
- Jedes Mal, wenn ein bestehender Test gelöscht oder ein Routinetest in einen überspringbaren Test umgewandelt wird, muss eine angemessene Begründung angegeben werden.
3. Änderungen im Fertigungsprozess
Änderungen am Herstellungsprozess während oder nach dem letzten Lösungsschritt bergen ein hohes Risiko, das Verunreinigungsprofil und die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs nachteilig zu beeinflussen. Dieser Abschnitt umfasst eine Reihe solcher prozessbezogener Änderungen.
- Änderungen, die nicht den Syntheseweg betreffen:
- Regelmäßige Änderungen an Prozessschritten, wie z. B. Hinzufügen, Entfernen, Ändern der Reihenfolge oder Wiederholen eines bestehenden Prozessschritts
- Hinzufügen oder Entfernen von Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln oder Hilfsstoffen wie Harzen, Verarbeitungshilfsmitteln usw.
- Änderungen der Lösungsmittelzusammensetzung (mit Ausnahme von analytischen Verfahren, die unter Spezifikationsänderungen fallen)
- Änderungen an Prozessparametern wie Temperatur, pH-Wert, Reagenz-Stöchiometrie, Zeit usw., die nicht mit Änderungen des Maßstabs oder der Ausrüstung zusammenhängen
- Änderungen im Syntheseweg in einem oder mehreren Schritten:
Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass diese Änderungen das Verunreinigungsprofil des Wirkstoffs in mäßigem bis hohem Maße negativ beeinflussen können. Der Herstellungsprozess sollte unter Verwendung des neuen Synthesewegs validiert werden. Gegebenenfalls sollten Studien zur Verunreinigungsübertragung sowie Spike-/Purging-Studien durchgeführt werden. Die Kontrolle mutagener Verunreinigungen, die im Endwirkstoff enthalten sind oder voraussichtlich enthalten sein werden, sollte gemäß „ ICH “ M7 (Abschnitt 4.1) bewertet werden.
4. Änderungen am Ausgangsmaterial
Ein Wechsel des Lieferanten des Ausgangsmaterials kann sich je nach Ausgangsmaterial und dessen Nähe zum Wirkstoff potenziell nachteilig auf das Verunreinigungsprofil eines Wirkstoffs auswirken. Änderungen am Syntheseweg oder am Herstellungsprozess des Ausgangsmaterials, die zu Änderungen der Spezifikation des Ausgangsmaterials führen, könnten mit einem höheren Risiko verbunden sein. Für Änderungen an pharmazeutischen Wirkstoffen gelten die Grundsätze der guten Herstellungspraxis, wie sie in „ ICH , Q7“ beschrieben sind.
5. Änderungen am geschlossenen Behältersystem
Die Anweisungen dazu, was als Änderung an einem geschlossenen Behältersystem gilt und wie damit umzugehen ist, sind in den von der FDA. Organisationen, die Änderungen nach der Zulassung vornehmen, werden angewiesen, dem angegebenen Link zu folgen.
6. Mehrere Änderungen
Als Mehrfachänderungen gelten solche Änderungen, bei denen eine Kombination bisher vorgenommener Änderungen vorliegt. Beispielsweise kann eine Umstellung auf einen neuen Ausgangsstoff, die mit einem Standortwechsel einhergeht, sowie eine beliebige Anzahl von Änderungen am Herstellungsprozess – darunter möglicherweise auch ein anderer Syntheseweg – als Mehrfachänderung bezeichnet werden.
Angesichts der umfangreichen Informationen zum Glossar, zur Identifizierung von Änderungen an Arzneimittelwirkstoffen nach der Zulassung und zu deren Meldeverfahren mag es schwierig erscheinen, den Leitfaden zu entschlüsseln. Daher sollten Unternehmen einen Experten für Regulatory Affairs hinzuziehen, um die Kriterien für Änderungen nach der Zulassung gründlich zu verstehen und bei der Einhaltung der Vorschriften umsichtig vorzugehen. Seien Sie informiert. Halten Sie die Vorschriften ein.
