Kompleksowy przewodnik po ocenie klinicznej MDR i wymaganiach dotyczących dowodów klinicznych

Wprowadzenie

Rozporządzenie UE w sprawie wyrobów medycznych (EU MDR) zmieniło charakter oceny klinicznej w ramach MDR z procesu opartego głównie na dokumentacji na dynamiczne podejście oparte na dowodach, obejmujące cały cykl życia wyrobu medycznego. Zgodnie z poprzednią dyrektywą w sprawie wyrobów medycznych (MDD) wielu producentów w dużym stopniu opierało się na streszczeniach literatury, ogólnych argumentach dotyczących równoważności oraz statycznych raportach z oceny klinicznej (CER) – dokumentach MDR, które mogły nie być weryfikowane przez lata. MDR zdecydowanie zmieniło tę rzeczywistość.

Obecnie ocena kliniczna przeprowadzana zgodnie z rozporządzeniem MDR musi być zaplanowana, systematyczna, przejrzysta i stale aktualizowana. Musi ona wykazać, że skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo wyrobu pozostają na akceptowalnym poziomie w porównaniu z aktualnym stanem wiedzy technicznej oraz że korzyści kliniczne są poparte danymi, a nie jedynie przypuszczeniami. Filozofia ta została jasno sformułowana w przeglądzie nowych wyroby medyczne dotyczących wyroby medyczne przygotowanym przez Komisję Europejską, w którym jako kluczowe czynniki polityczne podkreślono bezpieczeństwo pacjentów, identyfikowalność oraz solidny nadzór po wprowadzeniu do obrotu.

Paradygmat dowodowy MDR: Od „posiadania CER” do „uzasadnionych dowodów klinicznych”

EU MDR zastąpiło dyrektywę MDD w celu rozwiązania kilku długotrwałych problemów: zdarzeń związanych z bezpieczeństwem wyrobów, niespójnych standardów dowodowych oraz niewystarczającego nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Ocena kliniczna stanowi sedno tej reformy. Artykuł 61 i załącznik XIV jasno określają, że wszystkie wyroby wymagające oceny zgodności muszą zostać poddane ocenie klinicznej oraz że proces ten musi być systematyczny, zaplanowany i aktualizowany przez cały cykl życia wyrobu.

Rozporządzenie MDR nakłada na producentów obowiązek wykazania, że:

• Aby urządzenie osiągało zamierzoną skuteczność kliniczną w rzeczywistych warunkach.
• Twierdzenia dotyczące korzyści klinicznych wynikających z zastosowania tego urządzenia są poparte danymi.
• Ryzyko jest ograniczane w jak największym stopniu i jest akceptowalne, o ile jest wyważone korzyściami klinicznymi.
• Dowody te pozostają wystarczające i aktualne pomimo postępów w wiedzy naukowej, rozwoju konkurencyjnych technologii oraz zmian w praktyce klinicznej.

W rezultacie dokumentacja techniczna dotycząca porównania wyrobów medycznych (CER) nie może już być statycznym zbiorem danych technicznych. Stanowi ona obecnie opis dowodów, wpisujący się w szerszą ocenę kliniczną i ocenę działania, który łączy przeznaczenie wyrobu, aktualny stan wiedzy, dane kliniczne, informacje pozyskane po wprowadzeniu do obrotu oraz wnioski dotyczące stosunku korzyści do ryzyka w spójną całość.

wyroby medyczne organy regulacyjne i jednostki notyfikowane zaostrzyły wymagania dotyczące sprawozdań z oceny klinicznej wyroby medyczne . Jednostki notyfikowane kładą nacisk na przejrzystość metodologiczną podczas oceny sprawozdań z oceny klinicznej sporządzanych zgodnie z rozporządzeniem MDR, jakość dowodów oraz jasne uzasadnienie „wystarczających dowodów klinicznych” dla każdego wskazania i oświadczenia.

Cel regulacyjny: dlaczego rozporządzenie MDR wymaga solidniejszych dowodów klinicznych

Aby zrozumieć, jak tworzyć uzasadnione CER, warto najpierw zrozumieć, dlaczego wytyczne MDR mają właśnie taką formę. Organy regulacyjne zauważyły, że w ramach dyrektywy MDD dowody kliniczne często:

• rozproszone po różnych dokumentach,
• Zbytnie poleganie na literaturze bez rzetelnej oceny,
• w oparciu o słabe lub niepotwierdzone podobieństwo do innych urządzeń, lub
• Przestarzałe w świetle postępu nauki i technologii.

Seria zdarzeń związanych z bezpieczeństwem urządzeń wywołała większą kontrolę, prowadząc do uznania, że dowody kliniczne dla urządzeń wymagały tego samego poziomu rygoru, jaki od dawna oczekiwano od produktów farmaceutycznych. Architekci MDR postanowili zatem stworzyć reżim, w którym:

• Ocena kliniczna ma charakter ciągły, a nie sporadyczny.
• Ryzyko związane z urządzeniem ma wpływ na zakres badań, ale badania te są zawsze przeprowadzane.
• Twierdzenia są konkretne i mierzalne, a nie niejasne lub podyktowane względami marketingowymi.
• Nadzór po wprowadzeniu do obrotu (PMS) oraz kliniczna obserwacja po wprowadzeniu do obrotu (PMCF) stanowią integralną część procedur oceny porównawczej (CER), a nie odrębne procesy.

Zamiar ten znajduje odzwierciedlenie w kluczowych wytycznych zatwierdzonych przez Grupę Koordynacyjną ds. Wyrobów Medycznych (MDCG). Biblioteka wytycznych zatwierdzonych przez MDCG obejmuje dokument MDCG 2020-5 dotyczący równoważności, dokument MDCG 2020-6 dotyczący wystarczających dowodów klinicznych dla wyrobów starszego typu oraz dokument MDCG 2020-13 dotyczący oceny klinicznej; wszystkie one przekładają zasady rozporządzenia MDR na konkretne oczekiwania wobec producentów i jednostek notyfikowanych.

Dla producentów oznacza to, że należy przestawić się z myślenia typu: „Jakie są minimalne wymagania dowodowe niezbędne do pozytywnego przejścia oceny?”, na podejście: „Jakie są najbardziej przekonujące dane kliniczne, które możemy przedstawić, aby rzetelnie odzwierciedlić działanie i bezpieczeństwo wyrobu w dłuższej perspektywie?”.

Cykl oceny klinicznej w ramach rozporządzenia MDR

MDR postrzega ocenę kliniczną jako proces obejmujący cały cykl życia wyrobu, ściśle powiązany z systemem monitorowania po wprowadzeniu do obrotu (PMS) oraz PMCF. Chociaż załącznik XIV opisuje odrębne etapy, w praktyce etapy te tworzą pętlę, która powtarza się przez cały okres obecności wyrobu na rynku.

Cykl życia produktu zazwyczaj rozpoczyna się od planu oceny klinicznej (CEP), który stanowi podstawę procesu CEP. W CEP określa się zamierzony cel wyrobu, twierdzenia kliniczne, które mają zostać poparte, metodologię identyfikacji i oceny danych klinicznych oraz rolę literatury i danych pozyskiwanych po wprowadzeniu do obrotu w tym procesie. Dobrze skonstruowany CEP nie jest ćwiczeniem polegającym na wypełnianiu szablonu; powinien odzwierciedlać klasę ryzyka wyrobu, jego cechy technologiczne, kontekst kliniczny oraz stopień nowości.

Następnie producenci przechodzą do systematycznej identyfikacji danych. Zgodnie z MDR nie jest to już przypadkowe wyszukiwanie literatury; jest to ustrukturyzowane ćwiczenie podobne do przeglądu systematycznego w medycynie akademickiej. Wymagania opisane w MDCG 2020-13 i powiązanych szablonach oceny klinicznej oczekują jasnej dokumentacji przeszukiwanych baz danych, terminów wyszukiwania, zakresów dat, kryteriów włączenia i wykluczenia oraz procesów przesiewowych.

Zidentyfikowane dane, takie jak badania kliniczne, rejestry, dokumentacja z okresu po wprowadzeniu do obrotu (PMS), PMCF oraz inne źródła, są następnie poddawane krytycznej ocenie. W tym etapie producent ocenia jakość metodologiczną, ryzyko stronniczości, adekwatność badanych populacji i punktów końcowych oraz spójność wyników. Celem nie jest wykazanie, że wszystkie dane są idealne, ale wykazanie, że wnioski zawarte w analizie porównawczej (CER) są przejrzyste, wyważone i oparte na dowodach, w tym na omówieniu ograniczeń.

Wyniki przeprowadzonej analizy zostały udokumentowane w raporcie z oceny klinicznej, który zawiera:

• Opis urządzenia i jego przeznaczenie kliniczne,
• Analiza stanu wiedzy,
• Podsumowanie i ocena danych klinicznych,
• Ocena stosunku korzyści do ryzyka,
• Omówienie kwestii wystarczalności dowodów zgodnie z wytycznymi MDR i oczekiwaniami MDCG oraz
• Opis PMCF w ramach PMS i PMCF , które mają na celu wyeliminowanie pozostałych zagrożeń i niepewności.

Przez cały cykl życia urządzenia, PMS i PMCF dostarczają nowych informacji. Analizy trendów, raporty z nadzoru, dane z rejestrów, opinie użytkowników oraz badania PMCF pomagają potwierdzić, czy założenia przyjęte w momencie początkowej oceny są nadal aktualne. MDR oczekuje od producentów, że będą wprowadzać te informacje z powrotem do CER i pliku zarządzania ryzykiem, aktualizując wnioski oraz, w razie potrzeby, aktualizując plany CEP i PMCF. Ten widok cyklu życia jest naturalnym pomostem do zarządzania cyklem życia wyrobów medycznych, gdzie planowanie dowodów i zarządzanie nimi są wbudowane w szersze systemy jakości i regulacyjne.

Jak sporządzić rzetelny raport z oceny klinicznej

Dokumentacja kliniczna (CER), która spełnia wymogi rozporządzenia MDR oraz oczekiwania jednostek notyfikowanych, to coś więcej niż tylko zbiór dokumentów. Stanowi ona logiczną i uzasadnioną argumentację popartą danymi oraz opartą na uznanych normach i wytycznych. Publikacje takie jak „Ocena kliniczna zgodnie z EU MDR wydana przez BSI zawierają przydatne informacje na temat tego, jak jednostki notyfikowane interpretują te wymogi w praktyce.

Solidny plan działania w zakresie redukcji emisji zazwyczaj obejmuje:

1. Tło dotyczące urządzenia i kliniczne

W dokumencie CER najpierw opisuje się urządzenie na tyle szczegółowo, aby czytelnik posiadający wiedzę techniczną mógł zrozumieć, jak działa, gdzie jest stosowane i dla kogo jest przeznaczone. W tej części należy wyjaśnić mechanizm działania urządzenia, kluczowe cechy konstrukcyjne, zamierzone zastosowanie anatomiczne i kliniczne oraz wszelkie istotne warianty lub konfiguracje. Należy również przedstawić zwięzły kontekst kliniczny, wyjaśniający schorzenie lub wskazanie, istniejące ścieżki leczenia oraz miejsce, jakie urządzenie zajmuje w tych ścieżkach.

Kontekst ten ma istotne znaczenie, ponieważ rozporządzenie MDR zakłada, że twierdzenia należy oceniać w świetle rzeczywistych warunków klinicznych. Na przykład urządzenie diagnostyczne stosowane w badaniach przesiewowych funkcjonuje w zupełnie innym środowisku pod względem ryzyka i dowodów naukowych niż implant terapeutyczny wykorzystywany podczas operacji wysokiego ryzyka. Te niuanse należy wyraźnie uwzględnić i odzwierciedlić w kolejnych częściach raportu CER.

2. Roszczenia kliniczne i punkty końcowe

W rozporządzeniu MDR wyraźnie zaznaczono, że producenci mogą formułować wyłącznie twierdzenia poparte dowodami. Wymaga to odejścia od ogólnych lub marketingowych sformułowań („wysoce skuteczny”, „poprawia wyniki”) na rzecz jasnych, mierzalnych twierdzeń powiązanych z konkretnymi punktami końcowymi, takimi jak zmniejszenie częstości powikłań, poprawa dokładności diagnostycznej lub konkretne korzyści w zakresie użyteczności.

Każde twierdzenie dotyczące wyrobu powinno być jednoznacznie powiązane z jednym lub kilkoma punktami końcowymi badań klinicznych, a punkty te muszą być możliwe do powiązania z dowodami przedstawionymi w sprawozdaniu z oceny klinicznej (CER). Jednostki notyfikowane konsekwentnie oceniają tę zgodność w ramach przeglądu sprawozdania CER, sprawdzając, czy dane kliniczne rzeczywiście potwierdzają twierdzenia zawarte w oznakowaniu, instrukcjach użytkowania oraz materiałach promocyjnych. Zapewnienie tej identyfikowalności stanowi podstawowe oczekiwanie podkreślane we wszystkich wytycznych jednostek notyfikowanych oraz kluczowy element zgodnego z przepisami i uzasadnionego sprawozdania CER.

3. Stan wiedzy technicznej (SOTA)

Stan wiedzy nie jest pojęciem czysto retorycznym; stanowi on podstawę uzasadnienia stosunku korzyści do ryzyka, które można obronić. Określa on kontekst kliniczny i technologiczny, udzielając odpowiedzi na kluczowe pytania: Jak wygląda właściwa opieka kliniczna w przypadku danego schorzenia lub wskazania? Jakie urządzenia, procedury lub terapie są obecnie stosowane? Jakie są ich znane korzyści, ograniczenia i kwestie związane z bezpieczeństwem?

Opracowanie aktualnego stanu wiedzy (SOTA) wymaga uwzględnienia wytycznych dotyczących praktyki klinicznej, autorytatywnych stanowisk, wysokiej jakości przeglądów oraz kluczowych badań klinicznych. Dokumenty wytycznych zatwierdzone przez MDCG zawierają materiały odnoszące się do koncepcji SOTA w zakresie oceny klinicznej i PMCF, a wytyczne zawodowe wydane przez towarzystwa medyczne zapewniają wymiar kliniczny.

Dobrze opracowana sekcja SOTA ustanawia punkt odniesienia, względem którego należy oceniać wyrób – pokazując, że jego bezpieczeństwo i działanie są co najmniej zgodne z, a najlepiej przewyższają, to, co jest uważane za obecną najlepszą praktykę. Nasza szczegółowa dyskusja na temat stanu wiedzy technicznej w CERach wyjaśnia, jak skutecznie określić i udokumentować ten punkt odniesienia.

4. Przegląd literatury i ocena danych klinicznych

Zgodnie z rozporządzeniem MDR do dowodów opartych na literaturze należy podchodzić z dyscypliną na poziomie akademickim. Wytyczne MDCG 2020-13 oraz powiązane szablony oceny klinicznej określają wymagania nawiązujące do struktury przeglądów systematycznych, takie jak: zdefiniowane strategie wyszukiwania, jasno uzasadnione kryteria włączenia i wyłączenia oraz udokumentowana ocena jakości metodologicznej.

W praktyce oznacza to, że CER nie powinien ograniczać się jedynie do wymieniania badań, ale powinien wyjaśnić:

• Dlaczego uznano, że właśnie te publikacje są istotne,
• W jaki sposób zostały wycenione,
• Jakie mają ograniczenia i
• W jaki sposób, w ujęciu całościowym, potwierdzają one lub nie potwierdzają konkretnych twierdzeń klinicznych.

To podejście naturalnie współgra ze strukturalnymi metodami protokołu wyszukiwania i przeglądu literatury. Tabele ekstrakcji danych, oceny stronniczości i ustrukturyzowane podsumowania pomagają przekształcić literaturę z narracyjnego tła w ilościową i jakościową bazę dowodową.

5. Równoważność i dane historyczne

Rozporządzenie MDR znacznie zaostrza zasady dotyczące stosowania zasady równoważności. Wytyczne MDCG 2020-5 dotyczące oceny klinicznej i równoważności oraz wytyczne MDCG 2020-6 dotyczące wystarczających dowodów klinicznych w odniesieniu do wyrobów istniejących jasno wskazują, że zasada równoważności jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy producent ma dostęp do szczegółowych danych technicznych, biologicznych i klinicznych dotyczących innego wyrobu.

Dla wielu producentów, zwłaszcza tych, którzy opierają się na wyrobach konkurencji jako rzekomych odpowiednikach, taki dostęp po prostu nie istnieje. W rezultacie argumenty dotyczące równoważności, które kiedyś były akceptowalne w ramach MDD, są teraz często odrzucane. Wyroby historyczne muszą być często wspierane przez wzmocnione działania w zakresie PMS i PMCF, nowe dane kliniczne lub doprecyzowane wskazania. Kwestie te są szerzej omówione w ocenie klinicznej zgodnie z artykułem 61.

6. Analiza ryzyka i korzyści

Oczekuje się, że analiza stosunku ryzyka do korzyści w ramach rozporządzenia MDR będzie oparta na danych, przejrzysta i miała charakter iteracyjny. Powinna ona opierać się na dokumentacji dotyczącej zarządzania ryzykiem (zazwyczaj zgodnej z normą ISO 14971), danych klinicznych, analizach porównawczych z uwzględnieniem najnowszego stanu wiedzy (SOTA) orazPMCF .

Zamiast posługiwać się ogólnymi stwierdzeniami, takimi jak „korzyści przeważają nad ryzykiem”, rzetelna analiza wyjaśni, dlaczego tak jest, odwołując się do konkretnych wskaźników występowania zdarzeń, profilu powikłań, wyników porównawczych w stosunku do alternatywnych metod leczenia oraz wniosków wyciągniętych z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Jeśli konkretne rodzaje ryzyka pozostają niejasne, w analizie CER należy wyjaśnić, w jaki sposób PMCF pozwolą wyjaśnić te niejasności.

7. Integracja PMS i PMCF

W ramach CER producenci pokazują również, w jaki sposób nadzór po wprowadzeniu do obrotu oraz PMCF wspierają bieżące gromadzenie danych. Szczególnie istotne w tym kontekście są szablony, takie jak MDCG 2020-7 i 2020-8, dostępne w bibliotece wytycznych MDCG.

To tutaj CER bezpośrednio łączy się z wymaganiami MDR dotyczącymi PSUR, PMS i PMCF, wzmacniając podejście skoncentrowane na cyklu życia, które jest kluczowe dla skutecznego zarządzania cyklem życia wyrobów medycznych.