3 minuty czytania
Na długo zanim cząsteczka kandydująca trafi do człowieka, przechodzi serię badań laboratoryjnych, aby określić jej bezpieczeństwo. Te badania niekliniczne – farmakokinetyka, toksykologia, farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność, toksyczność reprodukcyjna – stanowią naukową podstawę, na której opiera się każde badanie kliniczne i zgłoszenie regulacyjne. Aby były akceptowalne dla organów regulacyjnych, badania istotne dla bezpieczeństwa muszą być prowadzone zgodnie z Dobrą Praktyką Laboratoryjną (GLP).
Zgodność z GLP jest często omawiana w kontekście inspekcji i SOP, ale jej prawdziwy cel jest bardziej fundamentalny: zapewnienie, że niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa są wiarygodne, możliwe do śledzenia, odtworzenia i godne zaufania.
Czym jest GLP?
Dobra Praktyka Laboratoryjna to system jakości regulujący organizację, warunki i dokumentację nieklinicznych badań bezpieczeństwa. W Stanach Zjednoczonych przepisy FDA dotyczące GLP są skodyfikowane w 21 CFR Part 58. Na arenie międzynarodowej Zasady GLP OECD służą jako zharmonizowany standard uznawany przez większość głównych organów regulacyjnych, wspierany przez umowy o wzajemnym uznawaniu danych, które umożliwiają akceptację badań przeprowadzonych zgodnie z GLP jednego kraju w innych.
Co ważne, GLP to ramy jakości i identyfikowalności — a nie naukowy standard projektowania. Nie dyktuje, jak badanie musi być zaprojektowane; dyktuje, jak musi być zaplanowane, wykonane, zarejestrowane, zgłoszone i zarchiwizowane.
Zastosowanie GLP
GLP ma zastosowanie do nieklinicznych badań bezpieczeństwa przedkładanych agencjom regulacyjnym w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Zazwyczaj obejmuje to kluczowe badania toksykologiczne, farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej, rakotwórczości oraz niektóre badania ADME i bioanalityczne, które je wspierają.
GLP nie ma zastosowania do wszystkich prac przedklinicznych. Farmakologia eksploracyjna, biologia mechanistyczna, optymalizacja związków wiodących i większość badań na etapie odkrywania są zazwyczaj niezgodne z GLP, nawet jeśli są prowadzone starannie i zgodnie z wysokimi standardami naukowymi. Mylenie badań GLP i niezgodnych z GLP — poprzez niedoklasyfikowanie badań kluczowych lub nadklasyfikowanie badań eksploracyjnych — jest częstym i brzemiennym w skutki błędem.
Kluczowe elementy badania GLP
Badanie GLP ma jasno określone obowiązki. Kierownik badania jest odpowiedzialny za ogólną odpowiedzialność naukową. Sponsor i placówka badawcza mają określone role, w tym w przypadku badań wieloośrodkowych. Jednostka Zapewnienia Jakości (QAU) działa niezależnie od prowadzenia badania i przeprowadza inspekcje, audyty oraz przeglądy raportów.
Filarami operacyjnymi są pisemne i zatwierdzone Standardowe Procedury Operacyjne, scharakteryzowane i stabilne artykuły testowe, zatwierdzony plan badania lub protokół, dane surowe rejestrowane na bieżąco oraz spełnianie zasad ALCOA (Atrybutowalność, Czytelność, Współczesność, Oryginalność, Dokładność — często rozszerzane do ALCOA+), końcowy raport z badania podpisany przez Kierownika Badania oraz bezpieczne archiwa, które przechowują dane i próbki przez wymagany okres retencji.
GLP w praktyce: Poza regulacjami
Codzienna zgodność z GLP zależy bardziej od kultury niż od list kontrolnych. Sprzęt musi być kwalifikowany i kalibrowany; personel musi być szkolony i doszkalany; odstępstwa muszą być dokumentowane i oceniane; systemy skomputeryzowane muszą być walidowane zgodnie z 21 CFR Part 11 i Załącznikiem 11; a gotowość do inspekcji musi być ciągła, a nie na ostatnią chwilę. Najsilniejsze organizacje GLP traktują zgodność jako właściwość sposobu wykonywania pracy, a nie jako oddzielny wynik audytu.
Badania GLP prowadzone w wielu ośrodkach wprowadzają dodatkową złożoność. Gdy jedno badanie obejmuje wiele placówek badawczych lub współpracujących naukowców z różnych regionów geograficznych, Kierownik Badania zachowuje ogólną odpowiedzialność, podczas gdy Główni Badacze przejmują odpowiedzialność za delegowane fazy. Role, komunikacja i przepływ danych między ośrodkami muszą być udokumentowane w planie badania i ściśle kontrolowane.
Częste ustalenia podczas inspekcji GLP
Powtarzające się ustalenia inspekcyjne obejmują odstępstwa od SOP, które nie są właściwie udokumentowane lub ocenione, nieodpowiedni lub niespójny nadzór QAU, luki w danych surowych i nieprzypisane wpisy, stabilność lub stężenie artykułu testowego niezweryfikowane w wystarczającym stopniu, skomputeryzowane systemy z niewystarczającą kontrolą dostępu lub ścieżkami audytu oraz archiwa, które nie podlegają właściwej kontroli środowiskowej lub dostępu. Żadna z tych usterek nie jest efektowna; wszystkie mogą zagrozić akceptowalności danych. Organy regulacyjne, które wykrywają wzorzec drobnych ustaleń, często intensywniej poszukują problemów systemowych, zamieniając rutynową inspekcję w znacznie bardziej uciążliwą.
GLP i pisanie dokumentacji medycznej
Raporty z badań GLP mają określoną strukturę: identyfikacja badania, oświadczenie GLP, podsumowanie, materiały i metody, wyniki, dyskusja, archiwa oraz oświadczenie QAU. Osoby piszące dokumentację medyczną muszą wiernie odzwierciedlać dane surowe, unikać spekulacji wykraczających poza zaobserwowane ustalenia i zachować łańcuch dowodowy łączący dane z wnioskami. Kluczowe są odniesienia do danych źródłowych i jasne potwierdzenie wszelkich odstępstw. Silne narracje niekliniczne — raporty z badań Modułu 2.6, Modułu 4, zintegrowane przeglądy niekliniczne — opierają się na raportach GLP jako swojej podstawowej bazie dowodowej.
Jak Freyr może pomóc
Freyr wspiera sponsorów i CRO w pełnym zakresie pisania dokumentacji medycznej zgodnej z GLP oraz dokumentacji regulacyjnej. Nasi autorzy dokumentacji nieklinicznej tworzą i przeglądają raporty z badań GLP, przygotowują niekliniczne sekcje Modułów CTD 2.4, 2.6 i 4, przeprowadzają oceny luk w odniesieniu do 21 CFR Part 58 i zasad OECD, wspierają QA i gotowość do inspekcji oraz konsolidują narracje niekliniczne dla zgłoszeń IND, CTA, NDA i BLA.
GLP nie jest statycznym obciążeniem związanym ze zgodnością. To dyscyplina, która sprawia, że dane niekliniczne są wystarczająco wiarygodne, aby mogły być wykorzystane u ludzi. Freyr zapewnia, że ta dyscyplina jest odzwierciedlona od etapu laboratoryjnego do złożenia dokumentacji.
