Najważniejsze zmiany wERA EMA ERA z 2024 r. oraz informacje o tym, co musi obecnie zawierać moduł 1.6

W ramach aktualizacji ERA EMA ERA z 2024 r. zaostrzono wymagania wykraczające poza etap wstępnej selekcji oraz określono, w jaki sposób wnioskodawcy muszą zorganizować i udokumentować swoją ERA module 1.6 w przypadku wniosków o wydanie pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAA) oraz zmian powodujących zwiększenie narażenia. Aktualizacja oddzieliła ocenę ryzyka od identyfikacji zagrożeń związanych z substancjami trwałymi, bioakumulacyjnymi i toksycznymi (PBT) oraz doprecyzowała proces decyzyjny w fazie I, rozszerzyła wymagania dla poziomu A i sformalizowała przejrzysty format raportu umożliwiający jasne śledzenie założeń, danych i wniosków. Przyjrzyjmy się temu bardziej szczegółowo.

Co się zmieniło w 2024 roku

Zmienione wytyczne zostały przyjęte 15 lutego 2024 r. i weszły w życie 1 września 2024 r., zastępując podejście z 2006 r. zharmonizowanymi, bardziej jednoznacznymi ramami, których wnioskodawcy muszą przestrzegać w ramach procedur scentralizowanych,DCP oraz krajowych dotyczących Produkty lecznicze stosowanych u ludzi. Niewielka zmiana wprowadzona 22 sierpnia 2024 r. doprecyzowała sformułowania w sekcji 3.1 dotyczące substancji pomocniczych oraz wprowadziła poprawki redakcyjne, podkreślając zamiar EMA, by wyeliminować niejasności interpretacyjne, które wcześniej prowadziły do niejednolitości dokumentacji i pytań podczas oceny.

W aktualizacji zachowano koncepcję poziomów, ale uzupełniono ją o praktyczne drzewo decyzyjne, jaśniejsze kryteria uruchamiające oraz szczegółowe oczekiwania badawcze, co ograniczyło rozbieżności w sposobie, w jaki zleceniodawcy charakteryzują narażenie i skutki w poszczególnych kompartmentach środowiskowych. W wytycznych sformalizowano również niezależne określanie zagrożenia PBT równolegle do oceny ryzyka opartej na narażeniu, zapewniając uwzględnienie kwestii trwałości i bioakumulacji nawet w przypadkach, gdy wskaźniki ryzyka mogą wydawać się akceptowalne wyłącznie na podstawie narażenia. Poniższe punkty podkreślają znaczenie tych wytycznych.

Faza I: Najpierw ekspozycja, ale lepiej uzasadniona

W fazie I zachowano limit działania wynoszący 0,01 µg/l w wodach powierzchniowych jako próg przesiewowy, jednak obecnie przed podjęciem decyzji wymagane jest przedstawienie bardziej przejrzystego uzasadnienia dla doprecyzowania parametrów oraz uwzględnienie narażenia skumulowanego w odniesieniu do wszystkich wskazań. Domyślna wartość PEC jest ostrożna, ale dopuszcza się jej doprecyzowanie w oparciu o rzetelne i przejrzyste dane dotyczące częstości występowania i schematów leczenia. W przypadku doprecyzowania parametrów przez wnioskodawców należy udokumentować źródła danych, założenia oraz skumulowaną wartość PEC w celu zapewnienia identyfikowalności, dzięki czemu szacunki w fazie I stają się procesem przejrzystym i powtarzalnym.

Faza II: Najpierw poziom A, a potem dopracowanie

Oczekiwania dotyczące fazy II mają charakter bardziej nakazowy i przewidują przeniesienie podstawowych badań dotyczących losów i skutków do poziomu A, aby zapewnić spójną linię bazową dla różnych kompartmentów, takich jak wody powierzchniowe, osady, ścieki, gleba, wody gruntowe oraz zatrucia wtórne, w przypadku spełnienia określonych kryteriów. Poziom B udoskonala i uzupełnia badania w oparciu o wstępne współczynniki ryzyka lub progi dla poszczególnych kompartmentów, skupiając zasoby na uzupełnianiu luk w danych zamiast na badaniach eksploracyjnych. Wytyczne te dostosowują metody badawcze do praktyki OECD i GLP, uwzględniając zasadę 3R, oraz wyjaśniają, kiedy potrzebne są dostosowane strategie w celu uchwycenia punktów końcowych istotnych dla populacji przy realistycznych stężeniach. Poprzez skodyfikowanie progów i punktów końcowych EMA opóźnienia i komplikacje po zatwierdzeniu związane z koniecznością przeprowadzenia badań i ich projektem.

PBT/vPvB i literatura: niezależna i rygorystyczna

W dokumentacji uwzględniono obecnie bardziej rygorystyczną, niezależną procedurę przesiewową i ocenę substancji PBT/vPvB, opartą na jasnych kryteriach i punktach decyzyjnych, niezależnych od wskaźników ryzyka opartych na narażeniu. Oznacza to, że w przypadku substancji oznaczonych jako PBT/vPvB konieczne może być ograniczenie narażenia środowiska, nawet jeśli tradycyjne wskaźniki ryzyka nie wskazują na potrzebę wprowadzenia środków kontroli. Wyniki te powinny znaleźć odzwierciedlenie w oznakowaniu i działaniach mających na celu ograniczenie ryzyka.

W niniejszych wytycznych określono również oczekiwania dotyczące metod wyszukiwania literatury, wiarygodności danych oraz warunków korzystania z istniejących badań poprzez udostępnianie danych lub pisma o dostępie do danych. Poprawia to jakość i przejrzystość dowodów pochodzących od stron trzecich, ogranicza powielanie badań oraz sprawia, że literatura staje się uporządkowanym źródłem dowodów, które ma wpływ na poszczególne elementy oceny.

Zmiany w treści modułu 1.6

• Identyfikacja substancji i profil farmakologiczny każdej substancji czynnej, w tym identyfikatory i cechy wskazujące na konieczność dostosowania oceny podczas badań i interpretacji wyników.
• Kompletna dokumentacja fazy I zawierająca obliczenia domyślne oraz wszelkie udoskonalenia w oparciu o solidne dane epidemiologiczne i uzasadnienie schematu leczenia, a także łączną wartość PEC dla wszystkich zatwierdzonych lub proponowanych wskazań, które będą stanowić podstawę decyzji o kontynuacji lub wstrzymaniu leczenia.
• Zbiór danych fazy II poziomu A obejmujący właściwości fizykochemiczne, zachowanie w środowisku oraz ekotoksyczność w odpowiednich kompartmentach, wraz z uzupełnieniami poziomu B w przypadkach, gdy czynniki wyzwalające i wskaźniki ryzyka wskazują na utrzymującą się niepewność lub obawy.
• Niezależna ocena przesiewowa pod kątem PBT/vPvB oraz, w stosownych przypadkach, pełna ocena w oparciu o kryteria P, B i T, wraz z wnioskami dotyczącymi ograniczenia narażenia oraz informacjami o produkcie, jeśli jest to właściwe.
• Strategia wyszukiwania literatury, dobór danych i ocena ich wiarygodności oraz udokumentowanie dostępu do wszelkich wcześniejszych badań wykorzystanych do poparcia dokumentacji w celu zapewnienia możliwości ponownego wykorzystania w celach regulacyjnych oraz identyfikowalności.
• Charakterystyka ryzyka w podziale na kompartmenty wraz z wartościami PEC, PNEC i RQ, zbiorcze wnioski oraz jasne stwierdzenia zawarte w SmPCystyce SmPC) i ulotce dla pacjenta ( SmPC, a także realne środki ograniczające ryzyko zgodne z sekcją 7 wytycznych i uwzględnione w informacjach o produkcie.
• Struktura raportu powinna być zgodna z wytycznymi zawartymi w sekcji dotyczącej sprawozdawczości, przy czym wszelkie odstępstwa lub braki w danych należy wyraźnie uzasadnić, tak aby oceniający mogli bezzwłocznie zapoznać się z ograniczeniami i proponowanymi środkami zaradczymi.

Co powinni robić lub jak postępować posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w przyszłości?

Należy sprawdzić zgodność z terminami i wyjaśnieniami, a następnie szybko ocenić luki, korzystając z drzewa decyzyjnego, listy kategorii A oraz badania przesiewowego PBT/vPvB, aby ustalić, czy starsze oceny ryzyka dla środowiska (ERA) potwierdzają aktualne oznakowanie i plany. W przypadku korzystania z wcześniejszych badań należy zweryfikowaćGLP , uzyskać pisma potwierdzające dostęp do danych oraz zaktualizować przeglądy literatury o nowe dane ekotoksykologiczne i dotyczące losów substancji, które mogą wpłynąć na czynniki wyzwalające lub ryzyko.

Należy ponownie obliczyć wskaźnik PECSW w oparciu o aktualne dane epidemiologiczne, zagregować wyniki dla wszystkich wskazań i planować aktualizacje poziomu B wyłącznie wtedy, gdy wymagają tego wskaźniki ryzyka lub progi krytyczne, aby skrócić terminy i skoncentrować wydatki. Należy przygotować wstępne projekty oświadczeń dotyczących środowiska w charakterystyce produktu leczniczego ( SmPC) i ulotce informacyjnej ( SmPC) oraz środków ograniczających ryzyko, aby zapewnić spójność wniosków z modułu 1.6 z informacjami o produkcie na etapach oceny.

Eksperci z zespołu ds. badań nieklinicznych firmy Freyr mogą współpracować ze sponsorami w celu przeprowadzenia audytu ERA , porównując moduł 1.6 z wytycznymi na rok 2024. Pomaga to wcześnie uzupełnić braki w dokumentacji i zmniejszyć ryzyko związane z przeglądem dzięki uzasadnionej i przejrzystej analizie środowiskowej, co przyspiesza proces zatwierdzania i zabezpiecza Państwa plany wprowadzenia produktu na rynek.