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Begleitende Diagnostika (Companion Diagnostics, CDx) sind In-vitro-Diagnostika, die in Verbindung mit therapeutischen Arzneimitteln eingesetzt werden, um deren Eignung für die Patientinnen und Patienten zu bestimmen. Um ein CDx in der Europäischen Union auf den Markt zu bringen, muss der Hersteller technische und andere relevante Dokumente zur technischen Bewertung und Konformitätsbewertung bei einer benannten Stelle einreichen. Die benannte Stelle stellt nach Abschluss der Bewertung die Konformitätsbescheinigung aus.
Die Konformitätsbewertung und die einzureichenden Dokumente hängen von der Art des Produkts ab, das auf den Markt gebracht werden soll:
- Gemeinsam entwickelte CDx (Co-developed CDx): Ein begleitendes Diagnostikum wird parallel zu dem therapeutischen Arzneimittel entwickelt.
- Nachfolge-CDx (Follow-on CDx): Ein begleitendes Diagnostikum wird mit demselben Verwendungszweck wie das ursprünglich entwickelte CDx und mit demselben Zielbiomarker entwickelt.
Die Konformitätsbewertung durch die benannte Stelle wird durchgeführt, um zu überprüfen, ob alle Standardanforderungen erfüllt wurden. Abschnitt 5.2 von Anhang IX der EU-IVDR 2017/746 betrifft die Konformitätsbewertung von begleitenden Diagnostika. Hersteller müssen hierzu Details zu folgenden Punkten einreichen:
- Produktbeschreibung und -spezifikation (einschließlich Varianten und Zubehör)
- Mit dem Produkt bereitgestellte Informationen (Etiketten, Gebrauchsanweisung (IFU) usw.)
- Design- und Herstellungsangaben
- Allgemeine Sicherheit und Leistungsfähigkeit
- Risikoanalyse und Risikomanagement
- Zusammenfassung der Sicherheit und Leistung
Die benannte Stelle kann im Rahmen der Konformitätsbewertung ein wissenschaftliches Gutachten zu dem Arzneimittel einholen. Die benannte Stelle konsultiert die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) oder die zuständigen Behörden für Arzneimittel gemäß der Richtlinie 2001/83/EG. Die benannte Stelle kann die EMA konsultieren, wenn –
- das Arzneimittel dem obligatorischen Anwendungsbereich unterliegt und das zentralisierte Verfahren angewendet wird (es wird eine einzige Bewertung durchgeführt und das Produkt wird in der gesamten Europäischen Union zugelassen)
- das Arzneimittel bereits zugelassen ist oder im Rahmen des zentralisierten Verfahrens im fakultativen Anwendungsbereich geprüft wird
Die EMA hat ein spezifisches Leitliniendokument zum Beratungsverfahren für begleitende Diagnostika veröffentlicht, und das Beratungsverfahren ist in verschiedene Phasen unterteilt –
- Vor der Einreichung (Pre-Submission)
- Einreichung
- Bewertung
- Nach der Beratung (Post-Consultation)
Phase vor der Einreichung (Pre-Submission Phase)
Die benannte Stelle ist verpflichtet, drei (03) Monate vor dem Einreichungstermin des Antrags auf ein wissenschaftliches Gutachten die Absichtserklärung („intent-to-submit“) bei der EMA einzureichen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) ernennt einen Berichterstatter; bei neuartigen Therapien (Advanced Therapies) wird neben dem CHMP-Berichterstatter ein weiterer Berichterstatter vom Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) ernannt. Es wird empfohlen, Fragen zum Beratungsverfahren innerhalb von zwei (02) Monaten nach dem geplante Einreichungstermin vorzubringen.
Einreichungsphase
Die benannte Stelle muss den Antrag zusammen mit anderen relevanten Dokumenten beim CHMP/CAT einreichen. Der Antrag sollte ein Antragsformular, ein Anschreiben, einen Entwurf der Gebrauchsanweisung (IFU) und einen Entwurf der Zusammenfassung der Sicherheit und Leistung (SSP) umfassen. Die Beratungsbewertung durch den CHMP/CAT basiert auf der Eignung des begleitenden Diagnostikums und des bzw. der betroffenen Arzneimittel. Die Eignung kann hinsichtlich der wissenschaftlichen Begründung für die Auswahl der Biomarker, des klinischen Nutzens und der Sicherheit für die Patienten sowie der klinischen und analytischen Leistung des Produkts betrachtet werden. Da die benannte Stelle das Design-Dossier bereits überprüft hat, umfasst die Beratung nur die Diskussion bezüglich der Eignung des begleitenden Diagnostikums für das bzw. die betroffenen Arzneimittel.
Bewertungsphase
Nach Einleitung des Beratungsverfahrens gibt die EMA innerhalb von sechzig (60) Tagen ein wissenschaftliches Gutachten ab. Dieser Zeitraum kann bei weiteren ausstehenden Gebühren verlängert werden. Bei Bedenken oder Klärungsbedarf seitens des CHMP/CAT wird den benannten Stellen eine Fragemaske vorgelegt, die innerhalb der vorgegebenen Frist beantwortet werden muss. Nach der Bewertung wird das wissenschaftliche Gutachten vom CHMP erstellt und herausgegeben. Bei neuartigen Therapien gibt der CHMP das wissenschaftliche Gutachten auf der Grundlage des Entwurfs des CAT ab. Dieses Dokument wird dann an die benannte Stelle übermittelt. Basierend auf diesem Gutachten teilt die benannte Stelle der EMA ihre endgültige Entscheidung mit.
Phase nach der Beratung (Post-Consultation Phase)
Falls Änderungen am Produkt vorgenommen werden, die die Leistung oder den Verwendungszweck beeinträchtigen, wird eine Folgeberatung (Follow-up Consultation) durchgeführt. Die benannte Stelle prüft diese Änderungen und konsultiert diesbezüglich die EMA. Wenn die benannte Stelle dies als neue Konformitätsbewertung erachtet, schließt sich eine neue Erstberatung an.
Die Konsultation ist einer der wichtigsten Aspekte bei der Zulassung von Begleitdiagnostika und der anschließenden Platzierung des Produkts auf dem EU-Markt. Es ist für Hersteller von Begleitdiagnostika erforderlich, ein angemessenes Verständnis des Konsultationsverfahrens zwischen den benannten Stellen (Notified Bodies, NBs) und den zuständigen Behörden oder der EMA zu haben. Die Hersteller müssen die Fristen für die Konsultation in ihre Gesamtprojektplanung einbeziehen und die Einreichungsunterlagen entsprechend planen.
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