Die Pregnancy, Lactation and Labeling Rule (PLLR) der FDA: Einblicke in abschnittsbezogene Änderungen

Die im Juni 2015 in Kraft getretene Regelung zu Schwangerschaft, Stillzeit und Kennzeichnung (Pregnancy, Lactation and Labeling Rule, PLLR) der US-amerikanischen Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde (USFDA) legt einen Kennzeichnungsstandard für verschreibungspflichtige Arzneimittel fest, die während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden können. Darüber hinaus konzentriert sich die neue Regelung im Rahmen der Ärztlichen Kennzeichnungsregel (PLR) stärker auf Änderungen von Inhalt und Format, um Mängel bei den bisherigen Informationen zur Kennzeichnung verschreibungspflichtiger Arzneimittel zu beheben.

Die Einnahme von Arzneimitteln während der Schwangerschaft und Stillzeit liegt häufig im Ermessen der Mediziner. Einem Bericht zufolge nimmt eine schwangere Frau während der Schwangerschaft im Durchschnitt 2,6 verschreibungspflichtige Medikamente ein. Eine uninformierte oder falsch gesteuerte Arzneimitteleinnahme in dieser Zeit kann zu gesundheitlichen Komplikationen führen, die die USFDA mit den notwendigen Anweisungen in diesem Leitfaden zu verhindern versucht.

Die Kennzeichnung verschreibungspflichtiger Arzneimittel unterstützt medizinische Fachkräfte bei der Verschreibung des geeigneten Medikaments. Dies trägt wiederum zu einer besseren Kommunikation mit den Patienten bei, was auch zu einer erhöhten Wachsamkeit (Vigilanz) führt. Mit der PLLR beabsichtigt die FDA eine einheitliche Kommunikation der Risiken und des Nutzens von Arzneimitteln, die während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden können. 

Die PLLR gilt für ein Spektrum von Anträgen, darunter New Drug Applications (NDAs), Biologics License Applications (BLAs) und Wirksamkeitsergänzungen zu BLAs. Die aktualisierte PLLR-Leitlinie der FDA weist auf die Zuweisung neuer Unterabschnitte hin für:

• 8.1 Schwangerschaft
• 8.2 Stillzeit und,
• 8.3 Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotenzial aus dem Abschnitt ANWENDUNG BEI SPEZIELLEN POPULATIONEN der vollständigen Verschreibungsinformationen (FPI)

8.1 Schwangerschaft

Bisher befasste sich dieser Unterabschnitt mit Informationen zu Wehen und Entbindung. Der Inhalt des finalen Entwurfs wurde jedoch geändert und dem Bereich „Schwangerschaft“ zugewiesen, wobei zusätzliche Informationen zu Wehen und Entbindung im selben Unterabschnitt der Kennzeichnung enthalten sind.

Im Einklang mit Kommentaren von Patienten und Fachleuten schafft die endgültige Regelung zudem die langjährigen Schwangerschaftskategorien (A, B, C, D & X) ab, die bei der Vermittlung von Fötusrisikograden als inkonsistent angesehen wurden. Stattdessen verlangt die finale Leitlinie eine narrative Zusammenfassung des Arzneimittelrisikos während der Schwangerschaft.

Die finale FDA-Regelung zur Kennzeichnung in der Schwangerschaft und Stillzeit empfiehlt, Unterabschnitte und umfangreiche Informationen dazu wie folgt darzustellen:

• Schwangerschafts-Expositionsregister (Pregnancy Exposure Registry) – Das Register überwacht den Schwangerschaftsausgang bei Frauen, die das Arzneimittel während der Schwangerschaft einnehmen. Es kann entfallen, wenn es für das Arzneimittel nicht zutrifft.
• Risikozusammenfassung – Dieser Untertitel ist verpflichtend. Er muss Risikohinweise und Entwicklungsergebnisse für das Medikament auf Basis verschiedener während der klinischen Tests erhobener Daten enthalten, wie zum Beispiel:
  
  1. Risikoerklärung basierend auf Human Daten
  2. Risikoerklärung basierend auf Tierdaten
  3. Risikoerklärung basierend auf Pharmakologie
• Klinische Überlegungen – Dieser Unterabschnitt muss Informationen enthalten, die die Verschreibung und die Beratung zum Nutzen-Risiko-Verhältnis unterstützen. Unter diesem Untertitel gibt es 5 Überschriften. Ist eine Überschrift nicht anwendbar, empfiehlt die endgültige Regelung deren Weglassung.
  
  1. Mit der Erkrankung verbundene Risiken für Mutter und/oder Embryo/Fötus
  2. Dosisanpassungen während der Schwangerschaft und der Postpartalzeit
  3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der Mutter
  4. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Fötus/Neugeborenen
  5. Wehen oder Entbindung
• Daten – Dieser Untertitel ist erforderlich, um wissenschaftliche Daten darzulegen, auf deren Grundlage die Risikozusammenfassung und die klinischen Überlegungen erstellt wurden. Die Daten müssen in den folgenden Kategorien entsprechend dargestellt werden, sofern zutreffend.
  
  1. Humandaten
  2. Tierdaten

8.2 Stillzeit

Dieser Unterabschnitt wurde als Ersatz für den früheren Unterabschnitt „Stillende Mütter“ eingeführt. Zur besseren Klarheit empfiehlt die endgültige Regelung zusätzliche Untertitel in diesem Unterabschnitt.

• Risikozusammenfassung – Eine Zusammenfassung der Risiken muss unabhängig von der Anwendbarkeit bereitgestellt werden. Wenn das Arzneimittel von der Person, die es einnimmt, nicht systemisch resorbiert wird, muss dies in dem in der PLLR festgelegten Format angegeben werden. Und wenn es resorbiert wird, müssen die Ergebnisse gegebenenfalls unter diesen Überschriften aufgeführt werden.
  
  1. Vorhandensein des Wirkstoffs in der Muttermilch
  2. Auswirkungen des Wirkstoffs auf das gestillte Kind
  3. Auswirkungen des Wirkstoffs auf die Milchproduktion/-ausscheidung
  4. Erklärung zu Risiken und Nutzen
• Klinische Überlegungen – Dieser Unterabschnitt von 8.2 muss die nachfolgenden Überschriften mit den jeweils verfügbaren Informationen beschreiben. Sie müssen weggelassen werden, wenn der Antragsteller keine relevanten Informationen findet.
  
  1. Minimierung der Exposition
  2. Überwachung auf unerwünschte Reaktionen
• Daten – Ähnlich wie in Abschnitt 8.1 müssen unter diesem Untertitel Daten zur Risikozusammenfassung und zu den klinischen Überlegungen bereitgestellt werden. Sie können weggelassen werden, wenn keine entsprechenden Daten vorliegen.

8.3 Frauen und Männer im gebärfähigen Alter

Dies ist ein neu erstellter/hinzugefügter Unterabschnitt. Er muss Informationen zu Schwangerschaftstests, Empfängnisverhütung und Unfruchtbarkeit enthalten, die zuvor auf verschiedene Abschnitte verteilt waren (Unterabschnitt „Schwangerschaft“ und Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ der Kennzeichnung). Die PLLR legt fest, dass dieser Unterabschnitt Informationen enthalten muss, falls es Empfehlungen/Anforderungen für Schwangerschaftstests und/oder Empfängnisverhütung vor, während oder nach einer Arzneimitteltherapie gibt und/oder Human- und/oder Tierdaten vorliegen, die auf Auswirkungen auf die Fertilität und/oder auf Verluste vor der Einnistung aufgrund des Arzneimittels hindeuten. Die relevanten Informationen müssen, sofern vorhanden, unter den nachstehenden Kategorien bereitgestellt werden.

• Schwangerschaftstests
• Verhütung
• Unfruchtbarkeit

Darüber hinaus hat die US FDA allgemeine Prinzipien empfohlen, die im Zusammenhang mit der Umsetzung von PLLR sichergestellt werden müssen. Die Betrachtung dieser Prinzipien im Einzelnen ergibt Folgendes:

• Überarbeitung der Kennzeichnung: Es ist allgemein bekannt, dass der Inhalt der Kennzeichnung aktualisiert werden muss, wenn sich bestehende Kennzeichnungsinformationen ändern. Die Antragsteller sollten beachten, dass die überarbeitete Kennzeichnung, die den PLLR-Vorschriften entspricht, auch bewerten sollte, ob die aktuelle Version die neuesten Anforderungen widerspiegelt.
• Formatierung: Die PLLR verlangt fett gedruckte Nummern und Titel von Unterabschnitten im FPI. Darüber hinaus empfiehlt die Regelung, Unterüberschriften innerhalb der Unterabschnitte kursiv und/oder unterstrichen darzustellen. Die Titel der Überschriften müssen entweder kursiv oder unterstrichen sein. Nach Wahl eines dieser Ansätze muss die Umsetzung in der gesamten Kennzeichnung einheitlich erfolgen.
• Querverweise: Querverweise für die PLLR folgen dem für die PLR empfohlenen allgemeinen Prinzip. Damit die Kennzeichnung detailliert und für den Patienten relevant ist, müssen möglicherweise nicht-inklusive Themen kurz erläutert werden. In solchen Fällen ist eine kurze Erörterung des Themas bereitzustellen, gefolgt von einem Querverweis auf den Abschnitt für eine ausführliche Erörterung.

Zeitpläne für die Umsetzung

Die PLLR wird von der FDA als umfassender Leitfaden zur Kennzeichnung angesehen. Sie trat am 30. Juni 2015 in Kraft. Die Behörde hat großzügige Fristen (drei bis fünf Jahre) für die Umsetzung eingeräumt. Für alle Biologika- oder Arzneimittelanträge gilt:

• Bei Zulassung zwischen dem 30. Juni 2007 und dem 30. Juni 2015 muss die PLLR innerhalb von 4 Jahren ab dem Inkrafttreten umgesetzt werden.
• Bei ausstehender Zulassung am 30. Juni 2015 muss die PLLR innerhalb von 4 Jahren ab Inkrafttreten oder Zulassungsdatum umgesetzt werden, je nachdem, was später eintritt.
• Bei Einreichung am oder nach dem 30. Juni 2015 muss die PLLR mit der Einreichung umgesetzt werden.
• Darüber hinaus dürfen alle älteren Medikamente und rezeptfreien Produkte, die vor dem 30. Juni 2001 zugelassen wurden, weder eine buchstabenbasierte Schwangerschaftskategorie noch eine narrative Zusammenfassung aufweisen.

Die Verschreibung von Medikamenten und Biologika für stillende und schwangere Frauen ist sehr individuell. Daher erfordert eine fallbezogene Verschreibung einen umfassenden Bericht seitens der klinischen Studien des Antragstellers. Die neue Ausrichtung der PLLR soll all diese Anforderungen erfüllen, um sie zu einer effektiven Umsetzungsregel zu machen.

Die Vorschrift erfordert jedoch eine präzise Extraktion von Informationen für bestehende Produkte sowie eine kontinuierliche Datenverfolgung für künftige Antragsteller. Bei der Kennzeichnung gemäß dieser Regel müssen weitere Kriterien in Bezug auf einzelne Unterüberschriften und Überschriften entschlüsselt werden. Antragsteller müssen zudem sicherstellen, dass Inhalt und Format eine akzeptable Sprache aufweisen. Da sich die Regel bereits in der Umsetzungsphase befindet, ist ein kompetenter Kennzeichnungsexperte erforderlich, um den Antrag zu erstellen und die Qualität vor der Einreichung sicherzustellen. Informiert sein. Konform sein.