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Eine der größten Herausforderungen bei der Einhaltung der Vorschriften gemäß der EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) besteht nicht darin, klinische Daten zu generieren, sondern nachzuweisen, dass diese Daten ausreichend sind. Im Gegensatz zur früheren IVDD, bei der die Erwartungen an klinische Daten oft uneinheitlich gehandhabt wurden, führt die IVDR einen klareren, aber anspruchsvolleren Standard ein: Die Daten müssen von ausreichender Qualität, Menge und Relevanz sein, um den Zweck und die klinischen Aussagen des Medizinprodukts zu untermauern.
Benannte Stellen konzentrieren sich zunehmend darauf, wie Hersteller die Aussagestärke ihrer Daten begründen, anstatt nur das Vorhandensein von Daten zu prüfen. Dieser Wandel macht die Leistungsbewertung nach IVDR zu einer Argumentationsaufgabe ebenso wie zu einer Datenanalyse. Zu verstehen, wie die Datenadäquanz in der Praxis interpretiert wird – insbesondere im Hinblick auf MDCG 2022-2 –, ist daher entscheidend für die Erstellung eines rechtssicheren Leistungsbewertungsberichts (PER) im Rahmen der IVDR.
Was „ausreichende klinische Evidenz“ im Rahmen der IVDR bedeutet
Die IVDR definiert Ausreichendes nicht in Zahlen. Vielmehr legt sie einen kontextbezogenen Standard fest, der vom Zweck des Medizinprodukts, seiner Risikoklasse und seinen klinischen Auswirkungen abhängt. Die Daten gelten dann als ausreichend, wenn sie die Konformität mit den relevanten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) angemessen belegen und die getroffenen Leistungsaussagen rechtfertigen.
Die Prinzipien dieser Bewertung sind in MDCG 2022-2 dargelegt. Dort wird beschrieben, wie klinische Daten für IVDs generiert, bewertet und aktuell gehalten werden müssen. Der Leitfaden betont, dass die Datengrundlage nicht starr ist; sie muss im Zuge der Entwicklung wissenschaftlicher Erkenntnisse, der klinischen Praxis und von Post-Market-Daten immer wieder neu bewertet werden.
Praktisch gesehen wird die Ausreichendheit dadurch geprüft, ob die vorliegenden Daten es einem zuständigen Prüfer erlauben, ohne unzulässige Zweifel zu dem Schluss zu kommen, dass das Medizinprodukt im angegebenen klinischen Kontext wie vorgesehen funktioniert.
Wie benannte Stellen die Datengrundlage bewerten
Benannte Stellen bewerten die Ausreichendheit in der Regel anhand einer strukturierten, aber impliziten Argumentationskette. Sie prüfen, ob das Datenpaket einen schlüssigen Gesamteindruck vermittelt, der den vorgesehenen Zweck, die Aussagen, die Endpunkte und die Datenquellen miteinander verbindet.
Häufig gestellte Kernfragen sind dabei:
- Sind die Leistungsaussagen klar definiert, klinisch relevant und auf den vorgesehenen Zweck abgestimmt?
- Spiegeln die gewählten Studienendpunkte den klinischen Pfad wider, in dem der Test verwendet wird?
- Sind die Daten für die Zielgruppe und die Anwendungsumgebung relevant?
- Werden Studienbeschränkungen klar benannt, begründet und angemessen abgeschwächt?
- Steht der Umfang der Daten in einem angemessenen Verhältnis zum Produktrisiko und den klinischen Auswirkungen?
Dieser Ansatz steht im Einklang mit den übergreifenden Grundsätzen der von der Europäischen Kommission unterstützten MDCG-Leitfäden, die als primäre Referenz für die Auslegung der Vorschriften unter der IVDR dienen.
Qualität der Daten im Vergleich zur Datenmenge
Ein weit verbreiteter Irrglaube ist, dass die Hinlänglichkeit allein durch eine Erhöhung des Datenvolumens erreicht werden kann. In der Realität legen Benannte Stellen jedoch mehr Wert auf die Qualität und Relevanz der Daten als auf die schiere Menge.
Qualitativ hochwertige Daten sind methodisch fundiert, lassen ihre Grenzen transparent erkennen und sind direkt auf den Anwendungszweck übertragbar. Schlecht geplante Studien, nicht passende Patientengruppen oder schwache Referenzstandards tragen kaum zur Stärkung der Aussagekraft bei – unabhängig davon, wie viele Datensätze einbezogen werden.
Aus diesem Grund sind Bewertungen der Datengrundlage eng mit Überlegungen zum Studiendesign verknüpft, wie etwa der Vermeidung von Verzerrungen, der Auswahl von Endpunkten und Grundsätzen zur Anwendbarkeit, die das Design einer klinischen Leistungsstudie für IVD prägen und direkten Einfluss darauf haben, wie die Leistungsdaten gewichtet werden.
Zweckbestimmung und Umfang der Aussagen als treibende Faktoren für die Datengrundlage
Die Hinlänglichkeit der Daten kann nicht losgelöst vom Umfang der Produktversprechen bewertet werden. Breite oder mehrdeutige Aussagen erfordern in der Regel aussagekräftigere und vielfältigere Daten, während eng gefasste Aussagen oft schon durch gezieltere Datensätze ausreichend gestützt werden.
Unter der EU-IVDR prüfen Benannte Stellen häufig, ob die Aussagen in einem angemessenen Verhältnis zu den vorgelegten Daten stehen. Zu weit gefasste Aussagen, die nur durch schmale Daten gestützt werden, sind eine häufige Ursache für Abweichungen. Umgekehrt sind angemessen dimensionierte Aussagen, die mit den verfügbaren Daten übereinstimmen, leichter zu rechtfertigen, selbst wenn die Datenbasis begrenzt ist.
Dieser Zusammenhang unterstreicht, wie wichtig es ist, die Definition der Aussagen in die Planung der Leistungsbewertung (Performance Evaluation Planning, PEP) einzubeziehen. Wenn Aussagen, Endpunkte und Datenquellen von Anfang an aufeinander abgestimmt sind, werden die Argumente für die Hinlänglichkeit im finalen IVDR-Leistungsbewertungsbericht klarer und überzeugender.
Umgang mit Einschränkungen und verbleibender Unsicherheit
Kein Datenpaket ist völlig frei von Einschränkungen. Die IVDR verlangt von Herstellern nicht, jede Unsicherheit vollständig auszuschließen; stattdessen wird erwartet, dass sie Unsicherheiten offenlegen und systematisch damit umgehen.
Eine vertretbare Begründung der Datengrundlage erklärt:
- Was die Daten deutlich belegen
- Wo Einschränkungen bestehen und warum diese die Kern Aussagen nicht schwächen
- Wie verbleibende Unsicherheiten durch Risikomanagement, Kennzeichnung oder zusätzliche Datenerhebung adressiert werden
Hier zeigt sich die Bedeutung des Lebenszyklusansatzes. Die Marktbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Surveillance, PMS) und die Leistungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Performance Follow-up, PMPF) sind keine Notlösungen, sondern fester Bestandteil des Datenkonzepts. Sie ermöglichen es Herstellern, Annahmen zu überprüfen, die Leistung bei der routinemäßigen Anwendung zu überwachen und die Daten bei neuen Erkenntnissen zu aktualisieren.
Lebenszyklusdaten und fortlaufende Validität
Die IVDR betrachtet die Datengrundlage als ein sich entwickelndes Konzept. Daten, die zum Zeitpunkt der ersten Konformitätsbewertung ausreichen, können unzureichend werden, wenn sich die klinische Praxis ändert, neue Vergleichsprodukte auf den Markt kommen oder neue Trends aus Daten nach dem Inverkehrbringen hervorgehen.
Ein ausgereiftes IVDR-Leistungsbewertungssystem umfasst daher Mechanismen zur laufenden Überprüfung und Aktualisierung der Evidenz. Dazu gehören die systematische Literaturüberwachung, die Trendanalyse von Post-Market-Daten sowie die regelmäßige Neubewertung, ob die vorhandene Evidenz die Produktangaben weiterhin stützt.
Abstimmung der Evidenzdichte auf eine einheitliche Evidenzstrategie
Die Evidenzdichte lässt sich einfacher rechtfertigen, wenn klinische, analytische und post-marketbezogene Evidenz als einheitliches System und nicht als voneinander getrennte Aktivitäten gehandhabt werden. Dieser systembasierte Ansatz steht im Einklang mit umfassenderen Verfahren zur klinischen und Leistungsbewertung, bei denen Governance, Rückverfolgbarkeit und Lebenszyklusintegration fest in die Evidenzplanung integriert sind.
Wenn die Evidenz vom Verwendungszweck bis hin zu Produktangaben, Endpunkten, Studien und Post-Market-Bestätigungen nachvollziehbar ist, werden die Argumente zur Evidenzdichte für Prüfer verständlicher und im Laufe der Zeit belastbarer. Darüber hinaus ermöglicht eine einheitliche Evidenzstrategie effizientere behördliche Interaktionen, da fragmentierte Begründungen über verschiedene Dokumente und Einreichungen hinweg reduziert werden. Wird die Evidenzplanung frühzeitig integriert, können Hersteller Evidenzlücken proaktiv erkennen, Studienergebnisse an regulatorischen Erwartungen ausrichten und die reaktive Datengenerierung später im Produktlebenszyklus minimieren.
Fazit
Unter der EU-IVDR geht es beim Nachweis ausreichender klinischer Evidenz weniger um das Abarbeiten einer festen Checkliste, sondern vielmehr um eine schlüssige, verhältnismäßige und transparente Begründung der Leistung. MDCG 2022-2 unterstreicht, dass die Evidenzdichte im Kontext bewertet, über die Zeit aufrechterhalten und sowohl durch Prä-Market- als auch durch Post-Market-Evidenz gestützt werden muss.
Hersteller, die die Evidenzdichte als integralen Bestandteil der IVDR-Leistungsbewertung betrachten – gestützt auf ein solides Studiendesign, einen angemessenen Umfang der Produktangaben und eine Governance der Lebenszyklusevidenz –, sind besser auf die Erwartungen der Benannten Stellen vorbereitet. Wenn Qualität, Relevanz und Transparenz der Evidenz im Vordergrund stehen, wird der Leistungsbewertungsbericht (PER) für die IVDR nicht nur konform, sondern während des gesamten IVD-Lebenszyklus auch verteidigbar und beständig.
Wie Freyr die klinische Evidenzdichte gemäß IVDR unterstützt
Der Nachweis einer ausreichenden klinischen Evidenz im Rahmen der IVDR erfordert eine klare, gut begründete Argumentation, die auf den Verwendungszweck, die Leistungsansprüche und die Evidenz des Lebenszyklus abgestimmt ist. Freyr unterstützt IVD-Hersteller bei der Entwicklung vertretbarer IVDR-Leistungsbewertungsstrategien, der Auslegung der Erwartungen aus MDCG 2022-2 und der Strukturierung von Evidenzdokumentationen, die den Anforderungen Benannter Stellen standhalten.
Die Experten von Freyr unterstützen Sie bei Gap-Analysen zur klinischen Evidenz, der Abstimmung von Produktangaben und Endpunkten, der Literaturbewertung, der Begründung der Evidenzdichte sowie der Integration von Lebenszyklusevidenz über Prä- und Post-Market-Aktivitäten hinweg. Wenn Sie Unterstützung bei der IVDR-Leistungsbewertung, der Strategie zur Evidenzdichte oder der Vorbereitung auf Benannte Stellen benötigen, sprechen Sie mit einem Freyr-Experten, um Ihre regulatorischen Herausforderungen zu besprechen.
Über den Autor
Dr. Radhika Ramachandran leitet das Global Regulatory Medical Writing Center of Excellence (CoE) bei Freyr Inc. und erstellt regulatorische Dokumentationen und Strategien für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika (IVD) im Rahmen globaler regulatorischer Vorschriften. Mit über einem Jahrzehnt Erfahrung in MedTech, klinischer Forschung und regulatorischer Strategie ist sie spezialisiert auf die Entwicklung und Überprüfung von wirkungsvollen regulatorischen Dokumenten, die globalen Standards, einschließlich EU MDR und EU IVDR, entsprechen. Sie bietet MedTech-Unternehmen strategische Beratung und maßgeschneiderte Lösungen für das regulatorische Schreiben an und unterstützt sie bei regulatorischen Einreichungen und der Lebenszyklusdokumentation. Dr. Radhika hat einen Doktortitel in Biotechnologie und ist eine zertifizierte medizinische Autorin mit Beiträgen zu über 1.500 regulatorischen Dokumenten. Ihr aktueller Schwerpunkt liegt auf der Nutzung von künstlicher Intelligenz und digitaler Gesundheit zur Transformation des regulatorischen medizinischen Schreibens.
