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Jede Arzneimitteldosis enthält neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine komplexe Matrix aus beabsichtigten Hilfsstoffen und unbeabsichtigten Verunreinigungen. Einige dieser Verunreinigungen sind routinemäßig; andere werden durch den Syntheseweg, das Behältnis-Verschluss-System oder die Lieferkette eingebracht. Die Bestimmung, welche Verunreinigungen akzeptabel sind – und in welcher Konzentration – ist die Aufgabe der toxikologischen Risikobewertung.
Wenige Bereiche der Regulatory Science erfordern so viel interdisziplinäres Urteilsvermögen wie die Bewertung von Verunreinigungen und E&L (Extrahierbare und Auslaugbare Stoffe). Die Wissenschaft stützt sich auf Toxikologie, analytische Chemie, Materialwissenschaft und Prozesswissen – und die Folgen von Fehlern können abgelehnte Einreichungen, Kennzeichnungsbeschränkungen oder Rückrufe sein.
Was ist eine toxikologische Risikobewertung?
Eine toxikologische Risikobewertung beurteilt, ob eine chemische Substanz, die in einem Arzneimittel vorhanden ist – sei es eine organische Verunreinigung, ein Restlösemittel, eine elementare Verunreinigung, eine mutagene Verunreinigung, ein aus der Primärverpackung ausgelaugter Stoff oder ein aus Geräte- oder Prozesskomponenten extrahierter Stoff – ein signifikantes Risiko für die Patientengesundheit bei der vorgeschlagenen Dosis, dem Verabreichungsweg, der Häufigkeit und der Expositionsdauer darstellt.
Das Ergebnis ist typischerweise ein Wert für die zulässige tägliche Exposition (PDE), eine akzeptable Aufnahme (AI) oder ein Schwellenwert für toxikologische Bedenken (TTC), mit dokumentierter wissenschaftlicher Begründung und Referenzen.
Regulatorische Rahmenbedingungen
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Verunreinigungen gemäß ICH Q3A und Q3B
Für organische Verunreinigungen in neuen Wirkstoffen und Arzneimitteln definiert ICH Melde-, Identifizierungs- und Qualifizierungsschwellenwerte basierend auf der Tagesdosis. Oberhalb des Qualifizierungsschwellenwerts muss eine Verunreinigung qualifiziert werden – entweder durch spezielle nichtklinische Studien, Exposition während klinischer Studien oder eine fundierte wissenschaftliche Begründung basierend auf Strukturklasse, Metabolismus und Toxikologiedaten. Sponsoren, die versuchen, Verunreinigungen ausschließlich durch Behauptungen ohne unterstützende Daten zu qualifizieren, sehen sich oft mit Mängelfragen konfrontiert.
Mutagene Verunreinigungen und der TTC
ICH M7 etabliert ein gestuftes Klassifizierungssystem für tatsächliche und potenzielle mutagene Verunreinigungen, das von Klasse 1 (bekannte mutagene Karzinogene) bis Klasse 5 (keine Warnungen, als gewöhnliche Verunreinigungen behandelt) reicht. Verunreinigungen der Klasse 1 und Klasse 2 werden typischerweise auf einen Schwellenwert für toxikologische Bedenken (TTC) von 1,5 µg/Tag kontrolliert, mit Anpassungen im Rahmen des Less-Than-Lifetime (LTL)-Ansatzes für kürzere Expositionen. In silico (Q)SAR-Bewertungen unter Verwendung von zwei (2) komplementären Methoden sind zunehmend der Ausgangspunkt für die Identifizierung potenzieller mutagener Verunreinigungen in der Designphase.
Extrahierbare und Auslaugbare Stoffe
Die E&L-Bewertung beurteilt Verbindungen, die aus Behältnis-Verschluss-Systemen, Gerätekomponenten, Einweg-Bioprozessmaterialien oder Applikationssets in das Arzneimittel oder letztendlich in den Patienten übergehen können. Das Risiko ist am größten für parenterale, ophthalmische und Inhalationsprodukte, aber keine Darreichungsform ist vollständig von mindestens einer Screening-Bewertung ausgenommen.
Ein typischer Arbeitsablauf umfasst eine Extrahierbarkeitsstudie unter übertriebenen Lösungs- und Temperaturbedingungen, die Identifizierung und Quantifizierung nachgewiesener Verbindungen, eine Auslaugbarkeitsstudie unter tatsächlichen Lager- und Verwendungsbedingungen, eine toxikologische Bewertung anhand etablierter Schwellenwerte (z. B. des Safety Concern Threshold von 0,15 µg/Tag für OINDP) und die Aufnahme der Bewertung in Modul 3 des Registrierungsdossiers.
Besondere Überlegungen für Biologika und fortgeschrittene Therapien
Biologika, Zell- und Gentherapien sowie Biosimilars bringen zusätzliche E&L-Aspekte mit sich. Einwegsysteme, die während des gesamten Upstream- und Downstream-Prozesses verwendet werden, können Auslaugbare Stoffe beitragen, die mit empfindlichen Proteinen interagieren und potenziell die Wirksamkeit, Aggregation oder Immunogenität beeinflussen können. Die Risikobewertung muss daher nicht nur die Patiententoxizität, sondern auch die Auswirkungen auf die Produktqualität berücksichtigen – eine duale Bewertung, die eine enge Koordination zwischen Toxikologie-, Analytikentwicklungs- und Prozesswissenschaftsteams erfordert.
Überlegungen zum Lebenszyklus
Die toxikologische Risikobewertung ist keine einmalige Einreichungsaktivität. Prozessänderungen, neue Ausgangsmaterialquellen, alternative Verpackungslieferanten oder neue Indikationen (insbesondere pädiatrische Erweiterungen) können jeweils eine Neubewertung auslösen. Sponsoren, die eine aktuelle Wissensbasis für Verunreinigungen und E&L pflegen – verknüpft mit Änderungskontroll-Workflows – reagieren wesentlich schneller auf regulatorische Fragen und vermeiden die Duplizierung früherer Bewertungen.
Häufige Fallstricke
Wiederkehrende Probleme umfassen die Anwendung des TTC auf nicht-mutagene Verunreinigungen (wo stattdessen Q3A/Q3B-Schwellenwerte gelten), das Versäumnis, Schwellenwerte für pädiatrische Populationen oder chronische Dosierungen anzupassen, eine unzureichende Charakterisierung von Ausgangsmaterialien und Reagenzien, das Übersehen von E&L in Einweg-Bioprozesskomponenten sowie inkonsistente Bewertungsansätze in den verschiedenen Einreichungsregionen. Ein weiteres häufiges Problem ist die Begründung von Grenzwerten ausschließlich auf der Grundlage von Präzedenzfällen oder Produktvergleichen, ohne zugrunde liegende toxikologische Daten – ein Ansatz, der bei der Überprüfung häufig scheitert. Jede dieser Fallstricke ist mit einem strukturierten, wissenschaftlich fundierten Ansatz vermeidbar.
Wie Freyr helfen kann
Die Toxikologie-Experten von Freyr erstellen toxikologische Risikobewertungen für organische Verunreinigungen, Restlösungsmittel, elementare Verunreinigungen, mutagene Verunreinigungen gemäß ICH M7 sowie Extractables und Leachables. Wir erstellen ICH Q3- und M7-Expertenberichte, überprüfen und berichten über E&L-Studien, berechnen PDEs für gemeinsame Einrichtungen (Reinigungsvalidierung) und integrieren die Ergebnisse in die Module 2.3 Quality Overall Summary und Module 3 Narratives. Kontaktieren Sie uns, um mehr zu erfahren.
