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Jede Arzneimitteldosis enthält neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine komplexe Matrix aus beabsichtigten Hilfsstoffen und unbeabsichtigten Verunreinigungen. Einige dieser Verunreinigungen treten routinemäßig auf; andere werden durch den Syntheseweg, das Behälter-Verschluss-System oder die Lieferkette eingebracht. Die Feststellung, welche Verunreinigungen akzeptabel sind – und in welcher Konzentration –, ist Aufgabe der toxikologischen Risikobewertung.
Kaum ein Bereich der Regulierungswissenschaft erfordert so viel interdisziplinäres Urteilsvermögen wie die Bewertung von Verunreinigungen und extrahierbaren/auslaugbaren Stoffen (E&L). Diese Wissenschaft stützt sich auf Toxikologie, analytische Chemie, Materialwissenschaften und Prozesskenntnisse – und zu den Folgen einer fehlerhaften Bewertung zählen die Ablehnung von Zulassungsanträgen, Kennzeichnungsauflagen oder Rückrufaktionen.
Was ist eine toxikologische Risikobewertung?
Im Rahmen einer toxikologischen Risikobewertung wird geprüft, ob eine in einem Arzneimittel enthaltene chemische Substanz – sei es eine organische Verunreinigung, ein Lösungsmittelrückstand, eine elementare Verunreinigung, eine mutagene Verunreinigung, eine aus der Primärverpackung auslaugbare Substanz oder eine aus Medizinprodukten oder Prozesskomponenten extrahierbare Substanz – bei der vorgesehenen Dosis, Verabreichungsart, Häufigkeit und Dauer der Exposition ein erhebliches Risiko für die Gesundheit der Patienten darstellt.
Das Ergebnis ist in der Regel ein Wert für die zulässige tägliche Exposition (PDE), die zulässige Aufnahmemenge (AI) oder den toxikologisch bedenklichen Schwellenwert (TTC), begleitet von einer dokumentierten wissenschaftlichen Begründung und entsprechenden Quellenangaben.
Regulatorische Rahmenbedingungen
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Verunreinigungen gemäß ICH und Q3B
Für organische Verunreinigungen in neuen Wirkstoffen und Arzneimitteln ICH Schwellenwerte für die Meldung, Identifizierung und Qualifizierung auf der Grundlage der Tagesdosis ICH . Oberhalb des Qualifizierungsschwellenwerts muss eine Verunreinigung qualifiziert werden – entweder durch spezifische nichtklinische Studien, durch Exposition während klinischer Studien oder durch eine fundierte wissenschaftliche Begründung auf der Grundlage von Daten zur Strukturklasse, zum Metabolismus und zur Toxikologie. Sponsoren, die versuchen, Verunreinigungen allein durch Behauptungen ohne unterstützende Daten zu qualifizieren, sehen sich häufig mit Beanstandungen konfrontiert.
Mutagene Verunreinigungen und der TTC
ICH legt ein mehrstufiges Klassifizierungssystem für tatsächliche und potenzielle mutagene Verunreinigungen fest, das von Klasse 1 (bekannte mutagene Karzinogene) bis Klasse 5 (keine Warnhinweise, werden als gewöhnliche Verunreinigungen behandelt) reicht. Verunreinigungen der Klassen 1 und 2 werden in der Regel auf einen toxikologisch bedenklichen Schwellenwert von 1,5 µg/Tag begrenzt, wobei bei kürzeren Expositionszeiten Anpassungen im Rahmen des „Less-Than-Lifetime“-Konzepts (LTL) vorgenommen werden. In-silico- (Q)SAR-Bewertungen unter Verwendung von zwei (2) sich ergänzenden Methoden dienen zunehmend als Ausgangspunkt für die Identifizierung potenziell mutagener Verunreinigungen bereits in der Entwurfsphase.
Extrahierbare und auslaugbare Stoffe
E&L werden Verbindungen untersucht, die aus Behälterverschlusssystemen, Gerätekomponenten, Einwegmaterialien für die Bioprozessierung oder Verabreichungssets in das Arzneimittel und letztlich in den Patienten gelangen können. Das Risiko ist bei parenteralen, ophthalmologischen und Inhalationsprodukten am größten, doch keine Darreichungsform ist vollständig von zumindest einer Screening-Bewertung ausgenommen.
Ein typischer Arbeitsablauf umfasst eine Studie zu extrahierbaren Stoffen unter überhöhten Lösungsmittel- und Temperaturbedingungen, die Identifizierung und Quantifizierung der nachgewiesenen Verbindungen, eine Studie zu auslaugbaren Stoffen unter realen Lager- und Anwendungsbedingungen, eine toxikologische Bewertung anhand festgelegter Grenzwerte (z. B. der Sicherheitsgrenzwert von 0,15 µg/Tag für OINDP) sowie die Aufnahme der Bewertung in Modul 3 des Zulassungsdossiers.
Besondere Aspekte bei Biologika und neuartigen Therapien
Biologika, Zell- und Gentherapien sowie Biosimilars bringen zusätzliche E&L mit sich. Einwegsysteme, die in der gesamten Vor- und Nachbehandlung zum Einsatz kommen, können Auslaugstoffe freisetzen, die mit empfindlichen Proteinen interagieren und möglicherweise die Wirksamkeit, Aggregation oder Immunogenität beeinträchtigen. Bei der Risikobewertung müssen daher nicht nur die Toxizität für den Patienten, sondern auch die Auswirkungen auf die Produktqualität berücksichtigt werden – eine doppelte Betrachtung, die eine enge Zusammenarbeit zwischen den Teams für Toxikologie, analytische Entwicklung und Prozesswissenschaft erfordert.
Überlegungen zum Lebenszyklus
Die toxikologische Risikobewertung ist kein einmaliger Vorgang. Prozessänderungen, neue Bezugsquellen für Ausgangsstoffe, alternative Verpackungslieferanten oder neue Indikationen (insbesondere die Ausweitung auf pädiatrische Anwendungen) können jeweils eine Neubewertung erforderlich machen. Sponsoren, die eine stets aktuelle E&L Verunreinigungen und E&L unterhalten – die mit den Arbeitsabläufen zur Änderungskontrolle verknüpft ist –, können auf behördliche Anfragen wesentlich schneller reagieren und vermeiden Doppelarbeit bei früheren Bewertungen.
Häufige Fallstricke
Zu den wiederkehrenden Problemen zählen die Anwendung des TTC auf nicht-mutagene Verunreinigungen (wo stattdessenQ3B gelten), die unterlassene Anpassung der Grenzwerte an pädiatrische Populationen oder chronische Verabreichung, eine unzureichende Charakterisierung von Ausgangsstoffen und Reagenzien, das Übersehen E&L Einwegkomponenten für Bioprozesse sowie uneinheitliche Bewertungsansätze in den verschiedenen Zulassungsregionen. Ein weiteres häufiges Problem ist die Begründung von Grenzwerten, die sich ausschließlich auf Präzedenzfälle oder Produktvergleiche stützt, ohne dass zugrunde liegende toxikologische Daten vorliegen – ein Ansatz, der bei der Begutachtung häufig scheitert. Jede dieser Fallstricke lässt sich mit einem strukturierten, wissenschaftlich fundierten Ansatz vermeiden.
Wie Freyr helfen kann
Die Toxikologie-Experten von Freyr erstellen toxikologische Risikobewertungen für organische Verunreinigungen, Lösungsmittelrückstände, elementare Verunreinigungen, mutagene Verunreinigungen gemäß ICH sowie extrahierbare und auslaugbare Stoffe. Wir erstellen Gutachten ICH und M7, prüfen und dokumentieren E&L , berechnen PDEs für gemeinsam genutzte Anlagen (Reinigungsvalidierung) und integrieren die Ergebnisse in die „Quality Overall Summary“ (Modul 2.3) sowie in die Beschreibungen in Modul 3. Kontaktieren Sie uns, um mehr zu erfahren.
