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Gesundheitsbezogene Expositionsgrenzwerte (HBEL), auch als Permitted Daily Exposure (PDE) oder Acceptable Daily Exposure (ADE) bezeichnet, werden zur Berechnung von maximal zulässigen Verschleppungsgrenzwerten (MAC/MACO) oder maximalen sicheren Verschleppungsgrenzwerten (MSC) bei der Reinigungspalettierung in der Pharmaindustrie verwendet. Ebenso helfen Occupational Exposure Limit (OEL)-Werte sicherzustellen, dass die Konzentration von pharmazeutischen Wirkstoffen in der Luft innerhalb akzeptabler Grenzen liegt, damit Arbeiter in Produktionsstätten geschützt sind.
Seit der Einführung der Leitlinie der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur „Festlegung gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwerte zur Verwendung bei der Risikoidentifizierung bei der Herstellung verschiedener Arzneimittel in Gemeinschaftsanlagen (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)“ hat sich der Prozess der Reinigungsvalidierung in der Pharmaindustrie grundlegend verändert. Die Leitlinie betont, dass PDE-Werte auf Basis hochwissenschaftlicher Methoden und Ansätze ermittelt werden müssen. Diese Leitlinie sowie Vorgaben weiterer Behörden befürworten nachdrücklich die Anwendung eines gesundheitsbasierten Risikobewertungsansatzes bei der Bestimmung von PDE-Werten.
Dieser Blog bietet einen Überblick auf hohem Niveau über die bewährten Verfahren, die unsere Toxikologen bei der Erstellung von PDE/ADE- oder OEL-Berichten bei Freyr anwenden. Der Prozess lässt sich in den folgenden sieben (07) Schritten durchführen, die einen methodischen Ablauf bei der Ermittlung der HBEL-Anforderungen gewährleisten:
- Die Verbindung verstehen
- Durchführung einer effektiven Literatursuche
- Logische Zusammenfassung von Daten und Informationen
- Auswahl der Startpunkte (PODs)
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
- Compliance und andere wichtige Überlegungen
Betrachten wir nun jeden Schritt im Detail, um ein umfassendes Verständnis der Vorgehensweise zu erlangen:
- Die Verbindung verstehen
Es ist wichtig, die pharmakologische Klasse, den Wirkmechanismus und die Indikationen der Verbindung gleich zu Beginn zu verstehen, bevor eine geeignete Strategie zur PDE-Bestimmung ausgearbeitet wird. Diese Informationen helfen dabei, eine effektive Literaturrecherche zu planen, gegebenenfalls eine geeignete Read-Across-Strategie auszuwählen und andere spezifische Ansätze zu verfolgen.
- Durchführung einer effektiven Literatursuche
Eine klar definierte und gründliche Strategie für die Literaturrecherche ist ein entscheidender Aspekt für einen qualitativ hochwertigen PDE-Bericht. Sie sollte geeignete Checklisten von Ressourcen enthalten, aus denen die relevantesten Daten und Informationen gewonnen werden können. Das Übersehen wichtiger Informationen kann die Qualität des Berichts beeinträchtigen und das Gesamtergebnis beeinflussen. Ebenso stellt die Bereitstellung vieler unnötiger oder irrelevanter Informationen ein Hindernis dar, um angemessene wissenschaftliche Entscheidungen zu treffen. Daher sind ein geplanter und gut dokumentierter Literaturrechercheprozess sowie die Fähigkeit, relevante Informationen auszuwählen, der Schlüssel zum Verfassen hochwertiger PDE-Berichte.
- Logische Zusammenfassung von Daten und Informationen
Nachdem die Daten und Informationen erhoben wurden, ist es wichtig, diese logisch unter entsprechenden Überschriften und Unterüberschriften zu kategorisieren. Die Daten und Informationen sollten die entsprechenden Quellenangaben enthalten. Sie sollten, wo immer erforderlich, in Tabellenform zusammengefasst werden. Darüber hinaus sollten für jede Gefahr entsprechende Schlussfolgerungen gezogen werden, damit der Leser beziehungsweise Prüfer die Kernaussage leicht nachvollziehen kann.
- Auswahl des Ausgangspunkts (POD)
Dies ist das wichtigste Element jedes PDE- oder OEL-Berichts, das einen direkten Einfluss auf den finalen PDE- oder OEL-Wert hat. Abhängig von der Art und Relevanz unerwünschter Wirkungen, die in verschiedenen nicht-klinischen oder klinischen Studien berichtet wurden, können ein (01) oder mehrere Startpunkte (Points of Departure, PODs) für eine bestimmte Verbindung ausgewählt werden. Es ist zudem wichtig, für jeden ausgewählten POD eine fundierte wissenschaftliche Begründung/Rationale zu liefern (beispielsweise, inwiefern eine bestimmte Studie oder Dosis für die PDE- oder OEL-Bestimmung relevant ist). Dies erfordert eine kritische Bewertung aller verfügbaren Daten bezüglich unerwünschter und nicht unerwünschter Wirkungen sowie deren potenzieller Relevanz für die Risikobewertung beim Menschen. Neben nicht-klinischen Studien liefert eine gründliche Bewertung unerwünschter Wirkungen aus klinischen Studien und der Marktbeobachtung wertvolle Erkenntnisse für die Auswahl einer geeigneten HumanDosis als einen der PODs.
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
Die Leitlinien der EMA und des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (Q3C und Q3D) enthalten allgemeine Vorschriften für den Gesamtansatz zur Auswahl verschiedener Anpassungsfaktoren (F1–F5). Der Toxikologe sollte jedoch sein Urteilsvermögen einsetzen, um zu verstehen, wie die Anpassungsfaktoren auf der Grundlage des wahrgenommenen Risikos und/oder anderer Überlegungen wie pharmakokinetischer Korrektur, Akkumulationsanpassung und der Verwendung zusätzlicher Modifikationsfaktoren zur Berücksichtigung verbleibender Unsicherheiten in der POD-Studie anzuwenden sind. Er sollte eine klare und fundierte wissenschaftliche Begründung zur Unterstützung jedes in der Berechnung verwendeten Anpassungsfaktors liefern. Inkonsistenzen oder eine unangemessene Verwendung von Anpassungsfaktoren können zu übermäßig konservativen oder unangemessen hohen PDE- oder OEL-Werten führen. Ein gut ausgebildeter und qualifizierter Toxikologe verfolgt im Allgemeinen einen pragmatischen Ansatz, der auf einer kritischen Bewertung aller verfügbaren Daten und potenziellen Risiken beruht.
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
Ein qualitativ hochwertiger PDE- oder OEL-Bericht sollte ein ordnungsgemäßes Fazit mit dem bzw. den aus verschiedenen PODs abgeleiteten PDE- oder OEL-Werten und einem final empfohlenen PDE- oder OEL-Wert enthalten. Im Allgemeinen wird der niedrigste PDE- oder OEL-Wert als final angesehen und in den Berichten empfohlen. Der Toxikologe kann jedoch auf Basis der Relevanz für den Menschen einen höheren Wert empfehlen und diesen mit einer entsprechenden wissenschaftlichen Begründung untermauern.
- Compliance und andere wichtige Überlegungen
Der Toxikologe ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass der PDE-Bericht den Empfehlungen der EMA oder anderen länderspezifischen Leitlinien und Vorschriften entspricht, sofern zutreffend. Der Bericht sollte eine Zusammenfassung (in der Regel auf der ersten oder zweiten Seite) mit Details zur Verbindung, den empfohlenen PDE- oder OEL-Werten (gegebenenfalls verabreichungswegspezifisch) sowie Details zur POD-Studie enthalten, einschließlich des NOAEL-Werts (No Observed Adverse Effect Level), des NOEL-Werts (No Observed Effect Level) oder der für die finale PDE- oder OEL-Wertberechnung ausgewählten Dosis.
Die Zusammenfassung sollte zudem eine Liste der hervorzuhebenden Gefahren gemäß den EMA-Leitlinien enthalten. Ein hochwertiger Bericht muss eine detaillierte Betrachtung der angewandten PDE- oder OEL-Bestimmungsstrategie und -methodik unter spezifischem Bezug auf die befolgten Leitlinien oder andere für die Erstellung des Berichts verwendete wissenschaftliche Publikationen beinhalten.
Insgesamt sollte ein PDE- oder OEL-Bericht ein umfassendes wissenschaftliches Dokument sein, das alle Details zur angewandten Methodik sowie eine Zusammenfassung der Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie einschließlich der Nebenwirkungen beim Menschen enthält. Sponsoren sollten die Qualifikation und Erfahrung des Toxikologen bewerten und den Anbieter (Lieferanten) des PDE- oder OEL-Berichtsservice gemäß den aktuellen Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (GMP) qualifizieren; zudem müssen sie die Qualifikationsnachweise aufbewahren. Unser hochqualifiziertes und erfahrenes Toxikologenteam (zertifiziert von den European Registered Toxicologists [ERT] und dem Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) bei Freyr hat zahlreiche hochwertige PDE- und OEL-Berichte für Hunderte von pharmazeutischen Unternehmen weltweit erstellt. Kontaktieren Sie uns für Unterstützung bei Ihren PDE/ADE- oder OEL-Anforderungen!
