Wichtige Punkte zu den Änderungen der EMA ERA-Leitlinie für 2024 und was Modul 1.6 nun beinhalten muss

Die Überarbeitung der ERA-Leitlinie der EMA aus dem Jahr 2024 hat die Rollen über das Screening hinaus verschärft und festgelegt, wie Antragsteller ihre ERA in Modul 1.6 für Erstzulassungen (MAAs) und expositionserhöhende Änderungen strukturieren und belegen müssen. Die Aktualisierung trennt die Risikobewertung von der Identifizierung von Gefahren durch persistente, bioakkumulierbare und toxische Stoffe (PBT), klärt den Entscheidungsprozess der Phase I, erweitert die Anforderungen der Tier-A-Stufe und formalisiert ein transparentes Berichtsformat zur klaren Nachverfolgung von Annahmen, Daten und Schlussfolgerungen. Schauen wir uns dies im Detail an.

Was sich im Jahr 2024 geändert hat

Die überarbeitete Leitlinie wurde am 15. Februar 2024 angenommen und trat am 1. September 2024 in Kraft. Sie ersetzt den Ansatz von 2006 durch einen harmonisierten, expliziteren Rahmen, den Antragsteller bei zentralen Verfahren, MRP/DCP-Verfahren und nationalen Verfahren für Humanarzneimittel befolgen müssen. Eine kleine Überarbeitung am 22. August 2024 präzisierte den Wortlaut in Abschnitt 3.1 für Hilfsstoffe und nahm redaktionelle Korrekturen vor. Dies unterstreicht die Absicht der EMA, Grauzonen bei der Auslegung zu beseitigen, die zuvor zu ungleichmäßigen Dossiers und Fragen bei der Prüfung führten.

Die Aktualisierung behielt das Stufenkonzept bei, setzte es jedoch durch einen praktischen Entscheidungsbaum, klarere Auslöser und detaillierte Studienerwartungen um. Dies verringert die Variabilität bei der Charakterisierung von Exposition und Wirkungen in relevanten Umweltkompartimenten durch Sponsoren. Die Leitlinie formalisiert zudem die unabhängige PBT-Gefahrenbeurteilung parallel zur expositionsbasierten Risikobewertung. Dadurch wird sichergestellt, dass Bedenken hinsichtlich Persistenz und Bioakkumulation selbst dann berücksichtigt werden, wenn die Risikokquotienten allein aufgrund der Exposition akzeptabel erscheinen.​ Die folgenden Phasen unterstreichen die Bedeutung der Leitlinie.

Phase I: Erst die Exposition, aber besser begründet

Phase I behält den Schwellenwert von 0,01 µg/L für Oberflächengewässer als Screening-Grenzwert bei, erfordert nun jedoch eine klarere Begründung für Verfeinerungen und die kumulative Exposition über Indikationen hinweg vor Entscheidungen. Die Standard-PEC ist konservativ, Verfeinerungen sind jedoch mit robusten, transparenten Daten zu Prävalenz und Dosierungsschemata zulässig. Wenn Sponsoren Parameter verfeinern, müssen sie Datenquellen, Annahmen und die kumulative PEC dokumentieren, um die Nachvollziehbarkeit zu gewährleisten. Dies macht Phase I zu einem transparenten, reproduzierbaren Schätzprozess.​

Phase II: Zuerst Tier A, dann Verfeinerung

Die Erwartungen für Phase II sind präskriptiver und verlegen wichtige Verbleibs- und Wirkungssudien in die Tier-A-Stufe, um eine einheitliche Basis über Kompartimente wie Oberflächengewässer, Sediment, Klärschlamm, Boden, Grundwasser und sekundäre Vergiftung zu schaffen, wenn bestimmte Auslöser erreicht sind. Tier B verfeinert und ergänzt Studien basierend auf anfänglichen Risikokquotienten oder Kompartiment-Auslösern, wodurch Ressourcen auf Datenlücken statt auf explorative Tests konzentriert werden. Diese Leitlinie stimmt Testmethoden mit der OECD-Praxis und GLP ab, berücksichtigt die 3R-Prinzipien und klärt, wann maßgeschneiderte Strategien erforderlich sind, um populationsrelevante Endpunkte bei realistischen Konzentrationen zu erfassen. Durch die Kodifizierung von Auslösern und Endpunkten verkürzt die EMA Verzögerungen und Komplikationen nach der Zulassung im Zusammenhang mit der Notwendigkeit und dem Design von Studien.

PBT/vPvB und Literatur: Unabhängig und streng

Ein stärkeres, unabhängiges PBT/vPvB-Screening und eine entsprechende Bewertung sind nun Teil des Dossiers, mit klaren Kriterien und Entscheidungspunkten, getrennt von expositionsbasierten Risikokquotienten. Dies bedeutet, dass die Minimierung der Umweltbelastung für Stoffe erforderlich sein kann, die als PBT/vPvB eingestuft sind, selbst wenn herkömmliche Risikoverhältnisse keine Kontrollmaßnahmen nahelegen. Diese Ergebnisse sollten sich in der Kennzeichnung und in Risikominderungsmaßnahmen widerspiegeln.

Diese Leitlinie legt auch Erwartungen an Methoden der Literatursuche, die Datenzuverlässigkeit und die Bedingungen für die Nutzung bestehender Studien durch Datenaustausch oder Zugriffsschreiben fest. Dies verbessert die Qualität und Transparenz von Nachweisen Dritter, reduziert Doppelarbeit und macht Literatur zu einer strukturierten Evidenzquelle, die Bewertungskomponenten beeinflusst.

Überarbeitungen des Inhalts von Modul 1.6

• Stoffidentität und pharmakologisches Profil für jeden Wirkstoff, einschließlich Identifikatoren und Attributen, die einen maßgeschneiderten Bewertungsbedarf bei Tests und Auslegung signalisieren.​
• Ein vollständiger Phase-I-Datensatz mit Standardberechnungen, eventuellen Verfeinerungen mit robuster Epidemiologie und Begründung des Dosierungsschemas sowie einer aggregierten PEC über alle zugelassenen oder vorgeschlagenen Indikationen zur Unterstützung der Go/No-Go-Entscheidung.​
• Phase-II-Tier-A-Datensatz zu physikochemischen Eigenschaften, Umweltschicksal und Ökotoxizität in relevanten Kompartimenten, mit Tier-B-Verfeinerungen, bei denen Auslöser und Risikokquotienten auf verbleibende Unsicherheiten oder Bedenken hinweisen.​
• Ein unabhängiges PBT/vPvB-Screening und gegebenenfalls eine vollständige Bewertung anhand der P-, B- und T-Kriterien, wobei die Schlussfolgerungen gegebenenfalls an Expositionsminimierung und Produktinformationen geknüpft sind.​
• Suchstrategie für Literatur, Datenauswahl und Bewertung der Zuverlässigkeit sowie Dokumentation des Zugangs zu früheren Studien, die zur Unterstützung des Dossiers verwendet wurden, um regulatorische Wiederverwendbarkeit und Rückverfolgbarkeit sicherzustellen.​
• Risikobewertung nach Umweltkompartiment mit PEC-, PNEC- und RQ-Werten, integrierten Schlussfolgerungen und klaren SmPC/PL-Angaben sowie umsetzbaren Risikominderungsmaßnahmen gemäß Abschnitt 7 der Leitlinie, die in den Produktinformationen berücksichtigt sind.
• Berichtsstruktur gemäß dem Abschnitt zur Berichterstattung in der Leitlinie, wobei Abweichungen oder fehlende Daten explizit begründet werden, damit Prüfer Einschränkungen und vorgeschlagene Maßnahmen sofort nachvollziehen können.

Welche Maßnahmen sollten MAH künftig ergreifen oder befolgen?

Bestätigen Sie die Übereinstimmung mit den Daten und Klarstellungen, bewerten Sie Lücken anschließend zügig mithilfe des Entscheidungsbaums, der Tier-A-Liste und dem PBT/vPvB-Screening, um zu prüfen, ob ältere ERA aktuelle Kennzeichnungen und Pläne stützen. Verifizieren Sie bei Verwendung älterer Studien die OECD/GLP-Konformität, holen Sie Einverständniserklärungen ein und aktualisieren Sie Literaturrecherchen mit neuen Ökotoxikologie- und Verbleibsdaten, die Auslöser oder Risiken verändern könnten.

Berechnen Sie den PECSW anhand aktueller epidemiologischer Daten neu, aggregieren Sie über Indikationen hinweg und planen Sie Aktualisierungen der Stufe B (Tier B) nur dann, wenn Risikokquotienten oder Auslöser dies erfordern, um Zeitpläne zu verkürzen und Kosten zu fokussieren. Entwerfen Sie Umweltangaben für SmPC/PL sowie Risikominderungsmaßnahmen im Voraus, um die Schlussfolgerungen von Modul 1.6 und die Produktinformationen während der Prüfphasen aufeinander abzustimmen.

Unsere Experten vom Freyr’s Non-Clinical Team unterstützen Sponsoren bei der Durchführung eines ERA-Readiness-Audits und gleichen Modul 1.6 mit den Leitlinien von 2024 ab. Dies hilft, Lücken bei den Nachweisen frühzeitig zu schließen, und reduziert das Risiko bei Prüfungen durch einen fundierten, transparenten Umweltbericht, wodurch Zulassungen beschleunigt und Ihre Markteinführungspläne geschützt werden.