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Quando uno sponsor desidera condurre una sperimentazione clinica nell'Unione Europea, nello Spazio Economico Europeo o in altre regioni che seguono il modello europeo, un documento, incentrato principalmente sulla Domanda di Autorizzazione per la Sperimentazione Clinica, è il Dossier del Prodotto Medicinale Sperimentale (IMPD).
L'IMPD è, per molti aspetti, l'equivalente europeo del CMC e delle sezioni di supporto sulla sicurezza di un IND US. Il suo scopo è lo stesso; la sua struttura, il formato e le aspettative differiscono in modi importanti. Gli sponsor che investono insufficientemente nella preparazione dell'IMPD sono anche quelli che affrontano il maggior numero di richieste di chiarimenti per la CTA.
Che cos'è un IMPD?
L'IMPD è un documento strutturato che fornisce alle autorità regolatorie le informazioni sulla qualità, la produzione, non cliniche e cliniche necessarie per valutare se un prodotto medicinale sperimentale (IMP) è sicuro per la somministrazione agli esseri umani in uno studio clinico proposto. È ampiamente equivalente alle sezioni CMC e di supporto alla sicurezza di un IND US, ma segue le linee guida di struttura e contenuto specifiche dell'EMA.
Le aspettative di presentazione sono guidate dalla Linea guida dell'EMA sui requisiti per la documentazione di qualità relativa ai prodotti medicinali biologici sperimentali negli studi clinici e dalla corrispondente linea guida per gli IMP chimici (EMA\/CHMP\/QWP\/545525\/2017).
Struttura di un IMPD
Un IMPD è organizzato in quattro sezioni principali. La Sezione Qualità copre la sostanza medicinale (S) e il prodotto medicinale (P), con appendici (A) che coprono le strutture, la sicurezza degli agenti avventizi e gli eccipienti nuovi, ove applicabile. Per la sostanza medicinale, si prevedono contenuti su nomenclatura, struttura, produzione, caratterizzazione, controllo dei materiali, controllo delle fasi critiche, specifiche, procedure analitiche, convalida, analisi dei lotti, standard di riferimento, chiusura del contenitore e stabilità. Per il prodotto medicinale, il contenuto include composizione, sviluppo farmaceutico, produzione, controllo degli eccipienti, controllo del prodotto medicinale, standard di riferimento, sistema di chiusura del contenitore e dati di stabilità.
La Sezione Non Clinica riassume farmacologia, farmacocinetica e tossicologia. La Sezione Clinica riassume l'esperienza clinica precedente. La Valutazione Complessiva del Rapporto Rischio-Beneficio collega queste sezioni alla popolazione dello studio, alla dose e alla durata dello studio.
IMPD semplificato
Quando uno studio utilizza un IMP già autorizzato nell'UE e viene utilizzato in conformità con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC), un IMPD semplificato può essere accettabile. Ciò riduce significativamente l'onere del dossier, ma si applica solo quando sono soddisfatte le condizioni regolatorie e cliniche. Valutare erroneamente l'idoneità per un IMPD semplificato è una causa comune di carenza della CTA.
Quando è necessario un IMPD?
Un IMPD è richiesto come parte del pacchetto CTA per gli studi clinici di Fase I, II e III nell'UE\/EEA e, in forma simile o come documento di riferimento, per diverse altre regioni. Gli aggiornamenti sono richiesti per modifiche sostanziali che influiscono sulla qualità del prodotto, sulla formulazione o sulla produzione.
Confronto con la sezione CMC dell'IND US
Entrambi i documenti coprono un terreno scientifico simile ma differiscono per formato ed enfasi. L'IMPD è più standardizzato nella struttura, con aspettative esplicite per ogni sottosezione. La sezione CMC dell'IND è più flessibile nel formato, ma dovrebbe comunque contenere un contenuto scientifico comparabile. Gli sponsor che pianificano una sperimentazione multi-regionale spesso creano un unico master del contenuto CMC ben controllato e lo formattano poi in modo appropriato per le aspettative di ciascun ente regolatorio.
Errori comuni
Le sfide nella revisione dell'IMPD si raggruppano tipicamente attorno a pochi temi ricorrenti: dati di stabilità insufficienti del prodotto medicinale a supporto della durata di conservazione e della durata della sperimentazione proposte; caratterizzazione incompleta delle impurità e dei prodotti di degradazione; dati di comparabilità mancanti dopo modifiche di processo o di scala; specifiche incoerenti tra le sezioni; dichiarazioni TSE/BSE mancanti per prodotti biologici o materiali di origine biologica; dati di analisi del lotto inadeguati per i lotti clinici; e un debole inquadramento del rapporto rischio-beneficio rispetto alla dose e alla popolazione proposte.
Ciascuno di questi problemi è prevenibile con un approccio adeguato alla fase di sviluppo e basato sulla scienza.
Un Approccio Adeguato alla Fase di Sviluppo e Basato sul Rischio
Il livello di dettaglio atteso in un IMPD varia in base alla fase di sviluppo. Un IMPD di Fase I può avere meno dati di stabilità e convalida rispetto a un IMPD di Fase III, ma la qualità deve essere sempre assicurata. Gli enti regolatori comprendono che i prodotti in fase iniziale sono ancora in fase di caratterizzazione; ciò che non accetteranno è l'assenza di una strategia di controllo coerente o una giustificazione insufficiente per la dose e l'esposizione proposte.
Per i medicinali per terapie avanzate (ATMP) — terapie geniche, terapie cellulari e prodotti ingegnerizzati tissutali — le aspettative per l'IMPD includono contenuti aggiuntivi su materiali di partenza, progettazione del vettore, sicurezza virale, saggi di potenza ed eleggibilità del donatore. Gli IMPD per ATMP sono tipicamente più impegnativi rispetto agli IMPD chimici o biologici e beneficiano di un dialogo molto precoce con il CAT (Comitato per le Terapie Avanzate) dell'EMA.
Mantenimento dell'IMPD Durante l'intero Ciclo di Vita della Sperimentazione
Un IMPD non si esaurisce con la prima presentazione. Man mano che la sperimentazione progredisce, i siti di produzione possono cambiare, i lotti possono essere ri-rilasciati, i dati di stabilità matureranno e i controlli delle impurità possono evolvere. Ogni modifica sostanziale richiede tipicamente una modifica sostanziale presentata tramite CTIS (nell'UE) o il canale regionale equivalente. Gli sponsor che mantengono un unico master del contenuto CMC controllato per versione — mappato sia ai formati IMPD che IND CMC — riducono la duplicazione, migliorano la coerenza e rispondono più rapidamente alle domande degli enti regolatori.
Come Freyr può essere d'aiuto
Gli esperti regolatori di Freyr redigono IMPD per le sezioni Qualità, Non Clinica e Clinica per IMP chimici, biologici e per terapie avanzate. Valutiamo l'idoneità per gli IMPD Semplificati, prepariamo dossier adeguati alla fase di sviluppo in linea con le linee guida EMA, conduciamo analisi delle lacune CMC e gestiamo gli aggiornamenti richiesti per le modifiche sostanziali. Per le sperimentazioni multi-regionali, armonizziamo il contenuto dell'IMPD con il CMC dell'IND US e altri pacchetti CMC regionali in modo che gli sponsor mantengano un'unica fonte di verità regolatoria. Contattaci per saperne di più.
