3 minuty czytania
Każda dawka leku zawiera, oprócz substancji czynnej, złożoną matrycę celowo dodanych substancji pomocniczych oraz niezamierzonych zanieczyszczeń. Niektóre z tych zanieczyszczeń występują rutynowo; inne są wprowadzane w trakcie procesu syntezy, poprzez system zamknięć opakowań lub w ramach łańcucha dostaw. Ustalenie, które zanieczyszczenia są dopuszczalne – i w jakich stężeniach – stanowi przedmiot toksykologicznej oceny ryzyka.
Niewiele dziedzin nauk regulacyjnych wymaga tak interdyscyplinarnego podejścia jak ocena zanieczyszczeń oraz substancji ekstrahowalnych i wymywanych (E&L). Dziedzina ta czerpie z toksykologii, chemii analitycznej, materiałoznawstwa oraz wiedzy o procesach produkcyjnych, a konsekwencjami popełnienia błędu mogą być odrzucenie wniosków, ograniczenia na etykietach lub wycofanie produktu z rynku.
Czym jest ocena ryzyka toksykologicznego?
W ramach oceny ryzyka toksykologicznego ustala się, czy substancja chemiczna obecna w produkcie leczniczym – niezależnie od tego, czy jest to zanieczyszczenie organiczne, pozostałość rozpuszczalnika, zanieczyszczenie pierwiastkowe, zanieczyszczenie mutagenne, substancja uwalniająca się z opakowania pierwotnego, czy też substancja ekstrahowalna z elementów wyrobu lub elementów procesu – stanowi istotne zagrożenie dla zdrowia pacjenta przy proponowanej dawce, drodze podania, częstotliwości i czasie trwania ekspozycji.
Wynikiem jest zazwyczaj wartość dopuszczalnego dziennego narażenia (PDE), dopuszczalnego spożycia (AI) lub progu toksykologicznego (TTC), wraz z udokumentowanym uzasadnieniem naukowym i odnośnikami.
Ramy prawne
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Zanieczyszczenia zgodnie z wytycznymi ICH i Q3B
W odniesieniu do zanieczyszczeń organicznych występujących w nowych substancjach leczniczych i produktach leczniczych ICH progi zgłaszania, identyfikacji i kwalifikacji w oparciu o dawkę dzienną. W przypadku przekroczenia progu kwalifikacyjnego zanieczyszczenie musi zostać zakwalifikowane – albo w drodze specjalnych badań nieklinicznych, albo na podstawie ekspozycji podczas badań klinicznych, albo też w oparciu o solidne uzasadnienie naukowe uwzględniające klasę strukturalną, metabolizm oraz dane toksykologiczne. Sponsorzy, którzy próbują zakwalifikować zanieczyszczenia wyłącznie na podstawie twierdzeń, bez poparcia danymi, często spotykają się z pytaniami dotyczącymi braków w dokumentacji.
Zanieczyszczenia mutagenne a test TTC
W wytycznych ICH ustanowiono wielopoziomowy system klasyfikacji rzeczywistych i potencjalnych zanieczyszczeń mutagennych, obejmujący klasy od 1 (znane mutagenne czynniki rakotwórcze) do 5 (brak ostrzeżeń, traktowane jako zwykłe zanieczyszczenia). Zanieczyszczenia klasy 1 i klasy 2 są zazwyczaj kontrolowane do progu toksykologicznego wynoszącego 1,5 µg/dzień, z korektami w ramach podejścia „Less-Than-Lifetime” (LTL) dla krótszych okresów narażenia. Oceny in silico (Q)SAR z wykorzystaniem dwóch (2) uzupełniających się metodologii coraz częściej stanowią punkt wyjścia do identyfikacji potencjalnych zanieczyszczeń mutagennych na etapie projektowania.
Substancje ekstrahowalne i wymywalne
E&L ma na celu zbadanie związków, które mogą przedostawać się z systemów zamknięć opakowań, elementów wyrobów medycznych, materiałów jednorazowego użytku stosowanych w bioprocesach lub zestawów do podawania leków do samego produktu leczniczego, a w konsekwencji do organizmu pacjenta. Największe ryzyko dotyczy produktów do podawania pozajelitowego, oftalmicznych oraz do inhalacji, jednak żadna postać dawkowania nie jest całkowicie zwolniona z konieczności przeprowadzenia przynajmniej wstępnej oceny.
Typowy przebieg prac obejmuje badanie substancji wydzielających się w warunkach podwyższonego stężenia rozpuszczalnika i temperatury, identyfikację i oznaczenie ilościowe wykrytych związków, badanie substancji uwalniających się w rzeczywistych warunkach przechowywania i użytkowania, ocenę toksykologiczną w odniesieniu do ustalonych wartości progowych (np. progu bezpieczeństwa wynoszącego 0,15 µg/dzień dla OINDP) oraz uwzględnienie tej oceny w module 3 dokumentacji rejestracyjnej.
Szczególne kwestie dotyczące produktów biologicznych i terapii zaawansowanych
Produkty biologiczne, terapie komórkowe i genowe oraz leki biopodobne wiążą się z dodatkowymi E&L . Systemy jednorazowego użytku stosowane na wszystkich etapach przetwarzania wstępnego i końcowego mogą powodować uwalnianie substancji, które wchodzą w interakcje z wrażliwymi białkami, co może wpływać na siłę działania, agregację lub immunogenność. Ocena ryzyka musi zatem uwzględniać nie tylko toksyczność dla pacjenta, ale także wpływ na jakość produktu — jest to ocena z podwójnej perspektywy, wymagająca ścisłej współpracy między zespołami zajmującymi się toksykologią, rozwojem metod analitycznych i nauką o procesach.
Kwestie związane z cyklem życia
Ocena ryzyka toksykologicznego nie jest działaniem jednorazowym. Zmiany w procesie, nowe źródła surowców wyjściowych, alternatywni dostawcy opakowań lub nowe wskazania (zwłaszcza rozszerzenia na stosowanie u dzieci) mogą stanowić podstawę do ponownej oceny. Sponsorzy, którzy prowadzą aktualizowaną bazę E&L zanieczyszczeń i E&L — powiązaną z procedurami kontroli zmian — znacznie szybciej odpowiadają na pytania organów regulacyjnych i unikają powielania wcześniejszych ocen.
Typowe pułapki
Do powtarzających się problemów należą: stosowanie TTC w odniesieniu do zanieczyszczeń niemutagennych (w przypadku których obowiązująQ3B ), brak dostosowania progów dla populacji pediatrycznej lub dawkowania długotrwałego, nieodpowiednia charakterystyka materiałów wyjściowych i odczynników, pomijanie E&L elementach bioprocesów jednorazowego użytku oraz niespójne podejścia do oceny w różnych regionach, w których składane są wnioski. Inną częstą kwestią jest uzasadnianie poziomów wyłącznie na podstawie precedensów lub porównań produktów, bez podstawowych danych toksykologicznych — podejście to często nie przechodzi weryfikacji. Każdej z tych pułapek można uniknąć dzięki uporządkowanemu, opartemu na nauce podejściu.
Jak Freyr może pomóc
Eksperci ds. toksykologii z firmy Freyr przeprowadzają oceny ryzyka toksykologicznego w odniesieniu do zanieczyszczeń organicznych, pozostałości rozpuszczalników, zanieczyszczeń pierwiastkowych, zanieczyszczeń mutagennych zgodnie z ICH oraz substancji ekstrahowalnych i wymywanych. Sporządzamy ekspertyzy zgodne z ICH i M7, dokonujemy przeglądu i sporządzamy E&L , obliczamy wartości PDE dla wspólnych obiektów (walidacja czyszczenia) oraz uwzględniamy wyniki w ogólnym podsumowaniu jakości w module 2.3 oraz w opisach w module 3. Skontaktuj się z nami, aby dowiedzieć się więcej.
