3 minuty czytania
Każda dawka leku zawiera, oprócz aktywnego składnika farmaceutycznego, złożoną matrycę celowych substancji pomocniczych i niezamierzonych zanieczyszczeń. Niektóre z tych zanieczyszczeń są rutynowe; inne są wprowadzane przez drogę syntezy, system zamknięcia pojemnika lub łańcuch dostaw. Określenie, które zanieczyszczenia są dopuszczalne – i na jakim poziomie – jest zadaniem oceny ryzyka toksykologicznego.
Niewiele obszarów nauki regulacyjnej wymaga tak interdyscyplinarnej oceny, jak ocena zanieczyszczeń oraz substancji ekstrahowalnych/wymywalnych (E&L). Nauka ta opiera się na toksykologii, chemii analitycznej, materiałoznawstwie i wiedzy o procesach – a konsekwencje błędów obejmują odrzucone wnioski, ograniczenia etykietowania lub wycofanie produktu.
Co to jest ocena ryzyka toksykologicznego?
Ocena ryzyka toksykologicznego ocenia, czy substancja chemiczna obecna w produkcie leczniczym – czy to zanieczyszczenie organiczne, rozpuszczalnik resztkowy, zanieczyszczenie elementarne, zanieczyszczenie mutagenne, substancja wymywalna z opakowania pierwotnego, czy substancja ekstrahowalna z komponentów urządzenia lub procesu – stanowi istotne ryzyko dla zdrowia pacjenta przy proponowanej dawce, drodze podania, częstości i czasie ekspozycji.
Wynikiem jest zazwyczaj wartość dopuszczalnego dziennego narażenia (PDE), dopuszczalnego spożycia (AI) lub progu toksykologicznego ryzyka (TTC), z udokumentowanym uzasadnieniem naukowym i odniesieniami.
Ramy Regulacyjne
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Zanieczyszczenia zgodnie z ICH Q3A i Q3B
Dla zanieczyszczeń organicznych w nowych substancjach czynnych i produktach leczniczych, ICH określa progi raportowania, identyfikacji i kwalifikacji w oparciu o dzienną dawkę. Powyżej progu kwalifikacji, zanieczyszczenie musi zostać zakwalifikowane – albo poprzez dedykowane badania niekliniczne, ekspozycję podczas badań klinicznych, albo solidne uzasadnienie naukowe oparte na klasie strukturalnej, metabolizmie i danych toksykologicznych. Sponsorzy, którzy próbują kwalifikować zanieczyszczenia wyłącznie na podstawie twierdzeń, bez danych potwierdzających, często spotykają się z pytaniami o braki.
Zanieczyszczenia Mutagenne i TTC
ICH M7 ustanawia wielostopniowy system klasyfikacji dla rzeczywistych i potencjalnych zanieczyszczeń mutagennych, od Klasy 1 (znane mutagenne czynniki rakotwórcze) do Klasy 5 (brak ostrzeżeń, traktowane jako zwykłe zanieczyszczenia). Zanieczyszczenia Klasy 1 i Klasy 2 są zazwyczaj kontrolowane do progu toksykologicznego ryzyka (TTC) wynoszącego 1,5 µg/dzień, z korektami w ramach Less-Than-Lifetime (LTL) dla krótszych ekspozycji. Oceny in silico (Q)SAR z wykorzystaniem dwóch (2) uzupełniających się metodologii są coraz częściej punktem wyjścia do identyfikacji potencjalnych zanieczyszczeń mutagennych na etapie projektowania.
Substancje Ekstrahowalne i Wymywalne
Ocena E&L ocenia związki, które mogą migrować z systemów zamknięcia pojemników, komponentów urządzeń, jednorazowych materiałów do bioprzetwarzania lub zestawów do podawania do produktu leczniczego lub, ostatecznie, do pacjenta. Ryzyko jest największe dla produktów parenteralnych, okulistycznych i wziewnych, ale żadna postać dawkowania nie jest całkowicie zwolniona przynajmniej z oceny przesiewowej.
Typowy przepływ pracy obejmuje badanie substancji ekstrahowalnych w warunkach zwiększonego stężenia rozpuszczalnika i temperatury, identyfikację i ilościowe oznaczenie wykrytych związków, badanie substancji wymywalnych w rzeczywistych warunkach przechowywania i użytkowania, ocenę toksykologiczną w odniesieniu do ustalonych progów (np. progu bezpieczeństwa (Safety Concern Threshold) wynoszącego 0,15 µg/dzień dla OINDP) oraz włączenie oceny do Modułu 3 dokumentacji rejestracyjnej.
Specjalne Rozważania dla Produktów Biologicznych i Terapii Zaawansowanych
Produkty biologiczne, terapie komórkowe i genowe oraz biopodobne wprowadzają dodatkowe kwestie dotyczące E&L. Systemy jednorazowego użytku stosowane w całym procesie upstream i downstream mogą przyczyniać się do powstawania substancji wymywalnych, które oddziałują z wrażliwymi białkami, potencjalnie wpływając na siłę działania, agregację lub immunogenność. Ocena ryzyka musi zatem uwzględniać nie tylko toksyczność dla pacjenta, ale także wpływ na jakość produktu – ocenę dwuwymiarową, która wymaga ścisłej koordynacji między zespołami toksykologii, rozwoju analitycznego i nauki o procesach.
Rozważania dotyczące Cyklu Życia
Ocena ryzyka toksykologicznego nie jest jednorazową czynnością związaną ze składaniem dokumentacji. Zmiany procesowe, nowe źródła materiałów wyjściowych, alternatywni dostawcy opakowań lub nowe wskazania (zwłaszcza rozszerzenia pediatryczne) mogą każdorazowo wywołać ponowną ocenę. Sponsorzy, którzy utrzymują aktualną bazę wiedzy o zanieczyszczeniach i E&L – powiązaną z przepływami pracy kontroli zmian – znacznie szybciej odpowiadają na pytania regulacyjne i unikają powielania wcześniejszych ocen.
Typowe pułapki
Powtarzające się problemy obejmują stosowanie TTC do zanieczyszczeń niemutagennych (gdzie zamiast tego stosuje się progi Q3A/Q3B), brak dostosowania progów dla populacji pediatrycznych lub przewlekłego dawkowania, nieodpowiednią charakterystykę materiałów wyjściowych i odczynników, pomijanie E&L w jednorazowych komponentach bioprocesowych oraz niespójne podejścia do oceny w różnych regionach składania dokumentacji. Innym częstym problemem jest uzasadnianie poziomów wyłącznie na podstawie precedensów lub porównań produktów, bez podstawowych danych toksykologicznych – podejście, które często kończy się niepowodzeniem podczas przeglądu. Każde z tych pułapek można uniknąć dzięki ustrukturyzowanemu, opartemu na nauce podejściu.
Jak Freyr może pomóc
Eksperci toksykologiczni Freyr dostarczają oceny ryzyka toksykologicznego dla zanieczyszczeń organicznych, rozpuszczalników resztkowych, zanieczyszczeń elementarnych, zanieczyszczeń mutagennych zgodnie z ICH M7 oraz substancji ekstrahowalnych i wymywalnych. Przygotowujemy raporty eksperckie ICH Q3 i M7, przeglądamy i raportujemy badania E&L, obliczamy PDE dla wspólnych obiektów (walidacja czyszczenia) i integrujemy wyniki w Module 2.3 Ogólne Podsumowanie Jakości oraz narracjach Modułu 3. Skontaktuj się z nami, aby dowiedzieć się więcej.
