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Dans notre précédent article de blog consacré à la position actuelle de US and Drug US (FDA) US sur les modifications post-autorisation, nous avons examiné à quels types de demandes s’appliquent les recommandations FDAdestinées à l’industrie concernant les modifications post-autorisation des substances médicamenteuses, ainsi que les types de modifications sur lesquels elles mettent l’accent. Étant donné que ces recommandations abordent de multiples modifications, il est essentiel de bien cerner chaque type de modification, d’en étudier les effets potentiels et d’en tenir l’agence informée afin de préserver la commercialisation du produit pharmaceutique. En approfondissant ces modifications, les lignes directrices expliquent plus en détail ce qu'implique exactement chaque type de modification. Afin de vous fournir un compte rendu détaillé de chaque modification, nous les abordons ici en détail, conformément à l'avis de la FDA.
1. Modifications des installations, modifications d'échelle et modifications des équipements
Même une seule spécification de changement peut modifier le résultat final de l'ensemble de la formulation d'un médicament. Les changements d'installation, d'échelle ou d'équipement doivent être signalés ou communiqués à l'autorité sanitaire. Il convient de noter que lors de ces changements, les ajustements apportés aux paramètres du processus ne doivent être limités qu'à ceux nécessaires pour s'adapter au nouvel équipement. Voici un compte rendu détaillé des changements d'installation, d'échelle et d'équipement :
- Modifications des installations :
Les changements d'installations sont les changements de lieu de fabrication des intermédiaires et des substances médicamenteuses brutes et finales, tant pour les installations appartenant à l'entreprise que pour celles de fabrication sous contrat. Le demandeur ou le titulaire du DMF est responsable de s'assurer que toute nouvelle installation est conforme aux réglementations actuelles en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les changements d'installations typiques qui doivent être signalés incluent, sans s'y limiter :
- Ajout d'une nouvelle installation de fabrication sous contrat pour un intermédiaire par le fabricant de la substance médicamenteuse ou un fabricant sous contrat existant
- Ajout ou délocalisation d'une installation interne de fabrication d'intermédiaires vers un autre site
- Transfert d'une nouvelle installation de fabrication sous contrat pour un intermédiaire par le fabricant de la substance médicamenteuse ou un fabricant sous contrat existant.
- L'ajout ou la relocalisation d'une installation de fabrication intermédiaire interne vers un campus différent.
- Transfert d'une étape de fabrication supplémentaire vers une installation déjà utilisée pour les autres étapes de fabrication
- Changement d'installation pour la purification finale ou la manipulation finale de la substance active
- Ajout d'une installation de fabrication alternative pour la substance médicamenteuse
- Modifications d'échelle :
Les changements d'échelle sont les modifications concernant la taille du lot en dehors de l'échelle validée pour les intermédiaires et la substance médicamenteuse finie/non finie. Cette section est pertinente pour les changements d'échelle qui utilisent des équipements présentant les caractéristiques suivantes.
- Même équipement que celui figurant dans le dossier de lot principal (MBR) actuel
- Équipements ne différant que par leur capacité des équipements listés dans le MBR actuel
- Équipement de même matériau de construction, conception et principe de fonctionnement que l'équipement listé dans le MBR actuel
- Modifications d'équipement :
Cela concerne les changements d'équipement qui sont d'un matériau de construction, d'une conception ou d'un principe de fonctionnement différents de ceux de l'équipement listé dans le MBR actuel. Les changements d'équipement dans une installation de fabrication existante doivent être signalés. Si l'organisation a un fabricant sous contrat, un accord de qualité doit être établi entre les parties pour s'assurer que les changements d'équipement effectués chez le fabricant sous contrat sont signalés au détenteur du dossier principal. Un changement vers un nouvel équipement avec un matériau de construction, une conception ou un principe de fonctionnement différents a le plus grand potentiel d'affecter négativement les propriétés physiques de la substance médicamenteuse si cet équipement modifié est utilisé pendant ou après l'étape finale ou après des procédures de traitement ultérieures telles que,
- Isoler la substance médicamenteuse
- Séchage de la substance médicamenteuse
- Réduire la taille des particules de la substance médicamenteuse
2. Modifications des spécifications
Cette section contient des informations sur les modifications des spécifications des matières premières telles que les réactifs et les solvants, les produits intermédiaires, les substances médicamenteuses (y compris les substances médicamenteuses non finies) et les changements apportés aux contrôles des étapes critiques (par exemple, les tests de contrôle des événements de réaction).
- Modifications des spécifications des matières premières et des intermédiaires : Généralement, les modifications des spécifications peuvent être classées en :
- Modifications apportées pour se conformer aux changements des monographies, y compris les suivants :
- Monographie USP ou autres monographies compendiales31 pour la disponibilité d'une matière première
- Monographie USP ou autres monographies compendiales pour une mise à jour du statut d'une matière première
- Modifications offrant une meilleure assurance qualité :
- Resserrement des critères d'acceptation
- Ajout d'un nouveau contrôle d'impureté
- Réviser une procédure analytique existante par une procédure améliorée
- Réviser les spécifications associées exclusivement à des procédures analytiques améliorées
- Autres modifications des spécifications :
- Assouplir les critères d'acceptation
- Supprimer un test
- Remplacer une procédure analytique existante par une nouvelle procédure
- Réviser les spécifications associées à des changements de fournisseur/qualité des réactifs ou des solvants, y compris l'utilisation de solvants recyclés
- Modifications des spécifications des substances médicamenteuses :
Ces modifications apportées à la substance médicamenteuse ou à la substance médicamenteuse non finie comprennent des ajouts, des suppressions ou des changements aux procédures analytiques. La nature exacte des modifications des spécifications est la suivante.
- Lorsque la monographie de l'USP est disponible ou mise à jour, les spécifications de la substance médicamenteuse doivent être actualisées avec les normes de la pharmacopée, le cas échéant.
- Une justification appropriée doit être fournie chaque fois qu'un test existant est supprimé ou qu'un test de routine est transformé en test ponctuel.
3. Modifications des processus de fabrication
Les modifications apportées au processus de fabrication à l'étape de la solution finale ou après celle-ci sont considérées comme ayant un potentiel élevé d'affecter négativement le profil d'impuretés et les propriétés physiques de la substance médicamenteuse. Cette section inclut un éventail de ces modifications liées au processus.
- Modifications n'impliquant pas la voie de synthèse :
- Modifications des opérations unitaires telles que l'ajout, la suppression, le changement d'ordre ou la répétition d'une opération unitaire existante de manière routinière.
- Ajout ou suppression de matières premières comme les réactifs et les solvants, ou de matériaux auxiliaires comme les résines, les adjuvants de fabrication, etc.
- Changements dans la composition du solvant (autres que pour une procédure analytique couverte par les modifications des spécifications)
- Modifications des paramètres de processus tels que la température, le pH, la stœchiométrie des réactifs, le temps, etc., qui ne sont pas liées à des changements d'échelle ou d'équipement.
- Modifications de la voie de synthèse en une ou plusieurs étapes :
En général, ces changements sont considérés comme ayant un potentiel modéré à élevé d'affecter négativement le profil d'impuretés de la substance médicamenteuse. Le processus de fabrication doit être validé en utilisant la nouvelle voie de synthèse. Des études de report d'impuretés et des études de dopage/purge doivent être menées le cas échéant. Le contrôle des impuretés mutagènes présentes ou susceptibles d'être présentes dans la substance médicamenteuse finale doit être évalué conformément à ICH M7 (section 4.1).
4. Modifications des matières premières
Les changements de fournisseur de la matière première peuvent potentiellement affecter négativement le profil d'impuretés d'une substance médicamenteuse, selon la matière première et sa proximité avec la substance médicamenteuse. Les modifications de la voie de synthèse ou du processus de fabrication de la matière première qui entraînent des changements dans la spécification de la matière première pourraient présenter un niveau de risque plus élevé. Les bonnes pratiques de fabrication, telles que décrites dans l'ICH Q7, s'appliquent aux changements concernant les principes actifs pharmaceutiques.
5. Modifications du système de fermeture intégré
Les instructions relatives à ce qui est considéré comme un changement apporté au système de fermeture hermétique et à la manière de le gérer figurent dans les recommandations sectorielles publiées par la FDA. Les organismes qui apportent des modifications après l'autorisation de mise sur le marché sont invités à suivre le lien fourni.
6. Modifications multiples
Les modifications multiples sont celles qui impliquent une combinaison de changements abordés jusqu'à présent. Par exemple : un changement de source de matière première médicamenteuse, qui entraîne un changement d'installation, et un certain nombre de modifications du processus de fabrication, pouvant potentiellement inclure une voie de synthèse différente, peuvent être qualifiés de modifications multiples.
Avec des informations détaillées sur le glossaire, l'identification des modifications post-approbation des substances médicamenteuses et la manière de les signaler, les lignes directrices peuvent sembler complexes à décoder. Par conséquent, les organisations doivent consulter un expert en affaires réglementaires pour bien comprendre les critères des modifications post-approbation et pour avancer prudemment vers la conformité. Soyez informé. Soyez conforme.
