4 min czytania
Dopuszczalne poziomy narażenia oparte na zdrowiu (HBEL), określane również jako wartości dopuszczalnego dziennego narażenia (PDE) lub dopuszczalnego dziennego narażenia (ADE), są wykorzystywane do obliczania limitów maksymalnego dopuszczalnego przeniesienia (MAC/MACO) lub maksymalnego bezpiecznego przeniesienia (MSC) w walidacji czyszczenia w farmacji. Podobnie wartości dopuszczalnego narażenia zawodowego (OEL) pomagają zapewnić, że stężenie substancji farmaceutycznych w powietrzu mieści się w akceptowalnych granicach, gwarantując bezpieczeństwo pracownikom w zakładach produkcyjnych.
Nastąpiła zmiana paradygmatu w procesie walidacji czyszczenia w farmacji po wdrożeniu wytycznych Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczących „ustalania limitów narażenia opartych na zdrowiu do celów identyfikacji ryzyka przy wytwarzaniu różnych produktów leczniczych we wspólnych obiektach (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)”. Wytyczne te kładą nacisk na określanie wartości PDE w oparciu o wysoce naukową metodologię i podejścia. Wytyczne te, wraz z innymi pochodzącymi od różnych organów regulacyjnych, zdecydowanie opowiadają się za przyjęciem podejścia opartego na ocenie ryzyka zdrowego w strategii ustalania PDE.
Ten blog stanowi ogólny przegląd najlepszych praktyk przyjętych przez naszych toksykologów przy opracowywaniu raportów PDE/ADE lub OEL w firmie Freyr. Proces ten można przeprowadzić w następujących siedmiu (07) krokach, które zapewniają metodyczny przebieg ustalania wymagań dotyczących HBEL:
- Zrozumienie substancji
- Przeprowadzenie skutecznego wyszukiwania literatury
- Logiczne podsumowanie danych i informacji
- Wybór punktów wyjściowych (POD)
- Wykorzystanie współczynników korekcyjnych
- Wnioski i zalecenia
- Zgodność z przepisami i inne ważne kwestie
Przyjrzyjmy się teraz szczegółowo każdemu z kroków, aby dokładnie zrozumieć stosowane praktyki:
- Zrozumienie substancji
Zrozumienie klasy farmakologicznej związku, mechanizmu działania oraz wskazań już na samym początku jest kluczowe przed opracowaniem odpowiedniej strategii ustalania wartości PDE. Informacje te pomagają zaplanować efektywny przegląd literatury, wybrać odpowiednią strategię ekstrapolacji międzygatunkowej (read-across), jeśli jest wymagana, oraz zastosować inne specyficzne podejście.
- Przeprowadzenie skutecznego wyszukiwania literatury
Dobrze zdefiniowana i skrupulatna strategia przeglądu literatury to kluczowy aspekt wysokiej jakości raportu PDE. Powinna ona zawierać odpowiednie listy kontrolne zasobów, z których można pozyskać najbardziej istotne dane i informacje. Pominięcie jakichkolwiek ważnych informacji może osłabić jakość raportu i wpłynąć na ostateczne wnioski. Podobnie, podawanie zbyt wielu niepotrzebnych lub nieistotnych informacji utrudnia podejmowanie właściwych decyzji naukowych. Stąd zaplanowany i dobrze udokumentowany proces przeglądu literatury oraz umiejętność selekcji istotnych informacji są kluczem do sporządzania wysokiej jakości raportów PDE.
- Logiczne podsumowanie danych i informacji
Po zebraniu danych i informacji ważne jest ich logiczne sklasyfikowanie pod odpowiednimi nagłówkami i podtytułami. Dane i informacje powinny zawierać odpowiednie odwołania do źródeł. W razie potrzeby należy podsumować je w formie tabeli. Ponadto dla każdego zagrożenia należy sformułować stosowne wnioski, aby czytelnik lub recenzent mógł łatwo zrozumieć najważniejsze przesłanie.
- Wybór punktu wyjściowego (POD)
Jest to najważniejszy element każdego raportu PDE lub OEL, który ma bezpośredni wpływ na ostateczną wartość PDE lub OEL. W zależności od rodzaju i istotności działań niepożądanych zgłaszanych w różnych badaniach nieklinicznych lub klinicznych, dla danego związku można wybrać jeden (01) lub więcej punktów odniesienia (POD). Ważne jest również przedstawienie rzetelnego uzasadnienia naukowego dla każdego wybranego punktu POD (na przykład wyjaśnienie, dlaczego konkretne badanie lub dawka mają znaczenie dla ustalenia wartości PDE lub OEL). Wymaga to krytycznej oceny wszystkich dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych i pożądanych oraz ich potencjalnego znaczenia w ocenie ryzyka dla ludzi. Oprócz badań nieklinicznych, dokładna ocena działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu dostarcza cennych wskazówek przy wyborze odpowiedniej dawki dla ludzi jako jednego z punktów POD.
- Wykorzystanie współczynników korekcyjnych
Wytyczne EMA oraz Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ICH) (Q3C i Q3D) zawierają ogólne przepisy dotyczące ogólnego podejścia do wyboru różnych współczynników korygujących (F1–F5). Toksykolog powinien jednak kierować się własną oceną, aby zrozumieć, jak stosować współczynniki korygujące w oparciu o postrzegane ryzyko i/lub inne względy, takie jak korekta farmakokinetyczna, korekta kumulacji oraz zastosowanie dodatkowego współczynnika modyfikującego uwzględniającego wszelkie resztkowe niepewności w badaniu stanowiącym punkt POD. Powinien on przedstawić jasne i rzetelne uzasadnienie naukowe popierające każdy współczynnik korygujący zastosowany w obliczeniach. Wszelkie niespójności lub niewłaściwe użycie współczynników korygujących mogą prowadzić do zbytnio zachowawczych lub nieuzasadnienie wysokich wartości PDE lub OEL. Dobrze wyszkolony i wykwalifikowany toksykolog zazwyczaj stosuje pragmatyczne podejście oparte na krytycznej ocenie wszystkich dostępnych danych i informacji oraz potencjalnych zagrożeń.
- Wnioski i zalecenia
Wysokiej jakości raport PDE lub OEL powinien zawierać właściwe podsumowanie z wartością lub wartościami PDE lub OEL wyprowadzonymi z różnych punktów POD oraz ostateczną zalecaną wartość PDE lub OEL. Zazwyczaj najniższa wartość PDE lub OEL jest uważana za ostateczną i jest rekomendowana w raportach. Toksykolog może jednak zalecić wyższą wartość w oparciu o jej znaczenie dla ludzi i poprzeć ją odpowiednim uzasadnieniem naukowym.
- Zgodność z przepisami i inne ważne kwestie
Toksykolog jest odpowiedzialny za zapewnienie, że raport PDE jest zgodny z zaleceniami EMA lub innych wytycznych i przepisów specyficznych dla danego kraju, jeśli ma to zastosowanie. Raport powinien zawierać stronę podsumowującą (zazwyczaj pierwszą lub drugą stronę) ze szczegółowymi informacjami o związku, zalecanymi wartościami PDE lub OEL (w razie potrzeby z podziałem na drogi podania), szczegółami badania stanowiącego punkt POD, w tym poziomem bez zaobserwowanych działań niepożądanych (NOAEL) / poziomem bez zaobserwowanych efektów (NOEL) lub dawką wybraną do ostatecznego obliczenia wartości PDE lub OEL.
Podsumowanie powinno również zawierać listę zagrożeń, które należy uwypuklić zgodnie z wytycznymi EMA. Wysokiej jakości raport powinien zawierać szczegółowe odzwierciedlenie strategii wyznaczania PDE lub OEL oraz przyjętej metodyki, z wyraźnym odwołaniem się do przestrzeganych wytycznych lub innych publikacji naukowych wykorzystanych przy sporządzaniu raportu.
Ogólnie rzecz biorąc, raport PDE lub OEL powinien być wyczerpującym dokumentem naukowym zawierającym pełne szczegóły przyjętej metodyki wraz z podsumowaniem farmakologii, farmakokinetyki i toksykologii, w tym działań niepożądanych u ludzi. Sponsorzy powinni ocenić kwalifikacje i doświadczenie toksykologa oraz zweryfikować dostawcę usług w zakresie sporządzania raportów PDE lub OEL (wykonawcę) zgodnie z aktualnymi wymaganiami Dobrej Praktyki Produkcyjnej (GMP), a także prowadzić dokumentację potwierdzającą te kwalifikacje. Nasz wysoce doświadczony i wykwalifikowany zespół toksykologów (certyfikowanych przez European Registered Toxicologists [ERT] oraz Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) w firmie Freyr opracował liczne wysokiej jakości raporty PDE i OEL dla setek globalnych firm farmaceutycznych. Skontaktuj się z nami, aby uzyskać pomoc w zakresie wymagań dotyczących PDE/ADE lub OEL!
