Najważniejsze informacje o zmianach w wytycznych EMA ERA na 2024 rok i o tym, co musi teraz zawierać moduł 1.6

Nowelizacja wytycznych EMA dotyczących ERA z 2024 roku zaostrzyła wymagania wykraczające poza wstępną weryfikację oraz określiła, jak wnioskodawcy muszą strukturyzować i dokumentować swoją ERA w module 1.6 dla początkowych wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu oraz wariantów zwiększających narażenie. Aktualizacja oddzieliła ocenę ryzyka od identyfikacji zagrożeń związanych z substancjami trwałymi, bioakumulacyjnymi i toksycznymi (klasyfikacja substancji PBT), wyjaśniła proces decyzyjny fazy I, rozszerzyła wymagania poziomu A oraz sformalizowała przejrzysty format raportu umożliwiający jasne śledzenie założeń, danych i wniosków. Przyjrzyjmy się temu bliżej.

Co zmieniło się w 2024 roku

Znowelizowane wytyczne zostały przyjęte 15 lutego 2024 r. i wszyły w życie 1 września 2024 r., zastępując podejście z 2006 roku zharmonizowanym, bardziej jednoznacznym zestawem zasad, którego wnioskodawcy muszą przestrzegać w procedurach centralnych, MRP/DCP oraz krajowych dla ludzkich produktów leczniczych. Drobna nowelizacja z 22 sierpnia 2024 r. sprecyzowała sformułowania w sekcji 3.1 dotyczące substancji pomocniczych oraz wprowadziła korekty redakcyjne, co podkreśla intencję EMA dotyczącą usunięcia szarej strefy interpretacyjnej, która wcześniej prowadziła do niespójności w dossier i pytań w trakcie oceny.

Aktualizacja zachowała koncepcję etapową, ale nadała jej wymiar operacyjny dzięki praktycznemu drzewu decyzyjnemu, wyraźniejszym kryteriom aktywującym oraz szczegółowym oczekiwaniom dotyczącym badań, ograniczając zmienność w sposobie charakteryzowania przez sponsorów narażenia i skutków w odpowiednich przedziałach środowiskowych. Wytyczne sformalizowały również niezależne określanie zagrożeń PBT równolegle z oceną ryzyka opartą na narażeniu, zapewniając, że kwestie trwałości i bioakumulacji są adresowane nawet wtedy, gdy ilorazy ryzyka mogą wydawać się akceptowalne wyłącznie ze względu na samo narażenie. Poniższe etapy podkreślają znaczenie tych wytycznych.

Faza I: Narażenie na pierwszym miejscu, ale lepiej uzasadnione

Faza I zachowuje limit działania w wodach powierzchniowych na poziomie 0,01 µg/l jako próg wstępnej weryfikacji, ale obecnie wymaga jaśniejszego uzasadnienia dla modyfikacji i skumulowanego narażenia w różnych wskazaniach przed podjęciem decyzji. Domyślna wartość PEC jest zachowawcza, jednak dopuszcza się modyfikacje w oparciu o solidne, przejrzyste dane dotyczące rozpowszechnienia i schematów dawkowania. Kiedy sponsorzy modyfikują parametry, muszą udokumentować źródła danych, założenia i skumulowane PEC, aby zapewnić pełną śledzalność, dzięki czemu szacunki fazy I stanowią przejrzysty i powtarzalny proces.

Faza II: Poziom A na początku, a następnie modyfikacje

Oczekiwania w fazie II są bardziej nakazowe, przenosząc podstawowe badania losów w środowisku i skutków do poziomu A w celu zapewnienia spójnej bazy odniesienia dla takich przedziałów, jak wody powierzchniowe, osady, ścieki, gleba, wady gruntowe i wtórne zatrucie po spełnieniu kryteriów aktywujących. Poziom B udoskonala i dodaje badania w oparciu o wstępne ilorazy ryzyka lub kryteria aktywujące dla danego przedziału, koncentrując zasoby na lukach w danych zamiast na badaniach poszukiwawczych. Niniejsze wytyczne dostosowują metody badań do praktyki OECD i GLP, uwzględniając zasadę 3R (zastąpienie, ograniczenie, udoskonalenie) oraz wyjaśniając, kiedy potrzebne są dostosowane strategie w celu uchwycenia punktów końcowych istotnych dla populacji przy realistycznych stężeniach. Poprzez kodyfikację kryteriów aktywujących i punktów końcowych EMA ogranicza opóźnienia i komplikacje po zatwierdzeniu związane z koniecznością i projektem badań.

PBT/vPvB i piśmiennictwo: Niezależne i rygorystyczne

Silniejsza, niezależna weryfikacja i ocena PBT/vPvB stanowią obecnie część dossier, z jasnymi kryteriami i punktami decyzyjnymi oddzielonymi od ilorazów ryzyka opartych na narażeniu. Oznacza to, że minimalizacja narażenia środowiskowego może być konieczna w przypadku substancji oznaczonych jako PBT/vPvB, nawet jeśli tradycyjne wskaźniki ryzyka nie wskazują na potrzebę kontroli. Wyniki te powinny znaleźć odzwierciedlenie w oznakowaniu i środkach ograniczania ryzyka.

Niniejsze wytyczne określają również oczekiwania dotyczące metod wyszukiwania literatury, wiarygodności danych oraz warunków korzystania z istniejących badań poprzez wymianę danych lub listy dostępu. Poprawia to jakość i przejrzystość dowodów pochodzących od stron trzecich, ogranicza powielanie badań i sprawia, że piśmiennictwo staje się ustrukturyzowanym źródłem dowodów wpływającym na elementy oceny.

Zmiany w zawartości modułu 1.6

• Tożsamość substancji i profil farmakologiczny dla każdej substancji czynnej, w tym identyfikatory i atrybuty wskazujące na potrzebę dostosowanej oceny w zakresie badań i interpretacji.
• Kompletna dokumentacja fazy I zawierająca domyślne obliczenia, wszelkie zmodyfikowane wraz z solidną epidemiologią i uzasadnieniem schematu dawkowania oraz łączną wartość PEC we wszystkich zatwierdzonych lub proponowanych wskazaniach, stanowiącą podstawę decyzji o kontynuacji lub wstrzymaniu prac.
• Zestaw danych poziomu A fazy II obejmujący właściwości fizykochemiczne, losy w środowisku i ekotoksyczność w odpowiednich przedziałach, wraz z modyfikacjami poziomu B w przypadkach, gdy kryteria aktywujące i ilorazy ryzyka wskazują na utrzymującą się niepewność lub obawy.
• Niezależna weryfikacja PBT/vPvB oraz, w stosownych przypadkach, pełna ocena pod kątem kryteriów P, B i T, z wnioskami powiązanymi z minimalizacją narażenia i informacjami o produkcie w odpowiednich przypadkach.
• Strategia wyszukiwania literatury, selekcja danych i ocena wiarygodności oraz udokumentowanie dostępu do wszelkich wcześniejszych badań wykorzystanych jako wsparcie dossier w celu zapewnienia ponownej używalności i śledzalności regulacyjnej.
• Charakterystyka ryzyka z podziałem na przedziały środowiskowe z wartościami PEC, PNEC i RQ, zintegrowane wnioski oraz wyraźne oświadczenia SmPC/PL wraz z wykonalnymi środkami ograniczania ryzyka zgodnymi z sekcją 7 wytycznych i odzwierciedlonymi w informacjach o produkcie.
• Struktura raportu zgodnie z sekcją sprawozdawczą wytycznych, z wyraźnym uzasadnieniem wszelkich odstępstw lub braków danych, aby osoby oceniające mogły bez opóźnień zrozumieć ograniczenia i proponowane środki zaradcze.​

Co podmioty odpowiedzialne (MAH) powinny zrobić lub wdrożyć w przyszłości?

Potwierdź zgodność z datami i wyjaśnieniami, a następnie szybko oceń luki za pomocą drzewa decyzyjnego, listy poziomu A oraz badań przesiewowych PBT/vPvB, aby sprawdzić, czy starsze oceny ryzyka dla środowiska (ERA) wspierają obecne oznakowanie i plany. Korzystając ze starszych badań, zweryfikuj zgodność z OECD/GLP, uzyskaj listy dostępu i zaktualizuj przeglądy literatury o nowe dane dotyczące ekotoksykologii i losów w środowisku, które mogą zmienić czynniki wyzwalające lub ryzyko.

Przelicz wskaźnik PECSW przy użyciu aktualnej epidemiologii, zagreguj dane dla wszystkich wskazań i zaplanuj aktualizacje poziomu B tylko wtedy, gdy wymagają tego ilorazy ryzyka lub czynniki wyzwalające, aby skrócić harmonogramy i skoncentrować wydatki. Wstępnie przygotuj oświadczenia środowiskowe w SmPC/PL oraz środki mitygacji ryzyka, aby zharmonizować wnioski z Modułu 1.6 i informacje o produkcie na etapach oceny.​

Nasi eksperci z zespołu ds. nieklinicznych Freyr mogą podjąć współpracę ze sponsorami, aby zapewnić audyt gotowości w zakresie ERA, porównując Moduł 1.6 z wytycznymi na 2024 rok. Pomaga to wczesnie domknąć luki w dowodach i ogranicza ryzyko związane z przeglądami dzięki przejrzystej, uzasadnionej narracji środowiskowej, co przyspiesza zatwierdzenia i chroni plany wprowadzania produktu na rynek.