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Cada dosis medicinal contiene, además del principio activo, una compleja matriz de excipientes intencionados e impurezas no intencionadas. Algunas de estas impurezas son habituales; otras se introducen durante el proceso de síntesis, a través del sistema de envase y cierre o en la cadena de suministro. Determinar qué impurezas son aceptables —y en qué nivel— es tarea de la evaluación de riesgos toxicológicos.
Pocas áreas de la ciencia regulatoria exigen un criterio tan interdisciplinario como la evaluación de impurezas y sustancias extraíbles y lixiviables (E&L). Esta ciencia se nutre de la toxicología, la química analítica, la ciencia de los materiales y el conocimiento de los procesos, y las consecuencias de cometer un error pueden ser el rechazo de las solicitudes, restricciones en el etiquetado o la retirada del mercado.
¿Qué es la evaluación del riesgo toxicológico?
Una evaluación de riesgos toxicológicos determina si una sustancia química presente en un medicamento —ya sea una impureza orgánica, un disolvente residual, una impureza elemental, una impureza mutagénica, una sustancia lixiviable del envase primario o una sustancia extraíble de los componentes del dispositivo o del proceso— supone un riesgo significativo para la salud del paciente en la dosis, vía, frecuencia y duración de exposición propuestas.
El resultado suele ser un valor de exposición diaria admisible (PDE), una ingesta admisible (AI) o un umbral de preocupación toxicológica (TTC), acompañado de una justificación científica documentada y referencias.
Marcos normativos
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impurezas según las directrices ICH y Q3B
En lo que respecta a las impurezas orgánicas presentes en las nuevas sustancias farmacológicas y los productos farmacéuticos, ICH umbrales de notificación, identificación y justificación basados en la dosis diaria. Por encima del umbral de justificación, una impureza debe justificarse, ya sea mediante estudios no clínicos específicos, la exposición durante los ensayos clínicos o una sólida justificación científica basada en la clase estructural, el metabolismo y los datos toxicológicos. Los promotores que intentan justificar las impurezas únicamente mediante afirmaciones, sin datos que las respalden, suelen enfrentarse a preguntas sobre deficiencias.
Las impurezas mutagénicas y el TTC
ICH establece un sistema de clasificación por niveles para las impurezas mutagénicas reales y potenciales, que va desde la Clase 1 (carcinógenos mutagénicos conocidos) hasta la Clase 5 (sin alertas, tratadas como impurezas comunes). Las impurezas de Clase 1 y Clase 2 suelen controlarse con un umbral de preocupación toxicológica de 1,5 µg/día, con ajustes en el marco «Less-Than-Lifetime» (LTL) para exposiciones más breves. Las evaluaciones in silico (Q)SAR que utilizan dos (2) metodologías complementarias son cada vez más el punto de partida para identificar posibles impurezas mutagénicas en la fase de diseño.
Sustancias extraíbles y lixiviables
E&L analiza los compuestos que pueden migrar desde los sistemas de cierre de envases, los componentes de los dispositivos, los materiales de bioprocesamiento de un solo uso o los equipos de administración hacia el medicamento o, en última instancia, hacia el paciente. El riesgo es mayor en el caso de los productos parenterales, oftálmicos y para inhalación, pero ninguna forma farmacéutica está totalmente exenta de, al menos, una evaluación preliminar.
Un flujo de trabajo típico incluye un estudio de sustancias extraíbles en condiciones extremas de disolvente y temperatura, la identificación y cuantificación de los compuestos detectados, un estudio de sustancias lixiviables en condiciones reales de almacenamiento y uso, una evaluación toxicológica en relación con los umbrales establecidos (por ejemplo, el umbral de preocupación por la seguridad de 0,15 µg/día para el OINDP) y la inclusión de dicha evaluación en el módulo 3 del expediente de registro.
Consideraciones especiales para los productos biológicos y las terapias avanzadas
Los productos biológicos, las terapias celulares y génicas y los biosimilares plantean E&L adicionales E&L . Los sistemas de un solo uso empleados a lo largo de los procesos de pretratamiento y postratamiento pueden aportar lixiviables que interactúan con proteínas sensibles, lo que podría afectar a la potencia, la agregación o la inmunogenicidad. Por lo tanto, la evaluación de riesgos debe tener en cuenta no solo la toxicidad para el paciente, sino también el impacto en la calidad del producto: una evaluación desde una doble perspectiva que requiere una estrecha coordinación entre los equipos de toxicología, desarrollo analítico y ciencia de procesos.
Consideraciones sobre el ciclo de vida
La evaluación de riesgos toxicológicos no es una actividad que se realice una sola vez. Los cambios en los procesos, las nuevas fuentes de materia prima, los proveedores alternativos de envases o las nuevas indicaciones (especialmente las extensiones pediátricas) pueden dar lugar a una reevaluación. Los promotores que mantienen una base E&L actualizada sobre impurezas y E&L —vinculada a los flujos de trabajo de control de cambios— responden a las consultas de las autoridades reguladoras con mucha mayor rapidez y evitan duplicar evaluaciones anteriores.
Errores comunes.
Entre los problemas recurrentes se incluyen la aplicación del TTC a impurezas no mutagénicas (en las que se aplican, en cambio,Q3B ), la falta de ajuste de los umbrales para poblaciones pediátricas o la administración crónica, la caracterización inadecuada de las materias primas y los reactivos, pasar por alto E&L los componentes de bioprocesos de un solo uso, y la falta de coherencia en los enfoques de evaluación entre las distintas regiones de presentación. Otro problema habitual es justificar los niveles basándose únicamente en precedentes o comparaciones de productos, sin datos toxicológicos subyacentes, un enfoque que a menudo no supera la revisión. Cada uno de estos escollos se puede evitar con un enfoque estructurado y basado en la ciencia.
¿Cómo puede ayudar Freyr?
Los expertos en toxicología de Freyr realizan evaluaciones de riesgo toxicológico para impurezas orgánicas, disolventes residuales, impurezas elementales, impurezas mutagénicas según ICH , y sustancias extraíbles y lixiviables. Elaboramos informes periciales según las directrices ICH y M7, revisamos y redactamos E&L , calculamos los valores de exposición predicha (PDE) para instalaciones compartidas (validación de la limpieza) e integramos los resultados en el resumen general de calidad del Módulo 2.3 y en los textos descriptivos del Módulo 3. Póngase en contacto con nosotros para obtener más información.
