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Cada dosis medicinal contiene, además del ingrediente farmacéutico activo, una matriz compleja de excipientes intencionados e impurezas no intencionadas. Algunas de estas impurezas son rutinarias; otras se introducen por la ruta sintética, el sistema de cierre del envase o la cadena de suministro. Determinar qué impurezas son aceptables —y a qué nivel— es el trabajo de la evaluación de riesgos toxicológicos.
Pocas áreas de la ciencia reglamentaria exigen tanto juicio interdisciplinario como la evaluación de impurezas y extraíbles/lixiviables (E&L). Esta ciencia se basa en la toxicología, la química analítica, la ciencia de los materiales y el conocimiento de los procesos, y las consecuencias de un error incluyen el rechazo de las solicitudes, restricciones en el etiquetado o la retirada del producto.
¿Qué es la evaluación de riesgos toxicológicos?
Una evaluación de riesgos toxicológicos evalúa si una entidad química presente en un medicamento —ya sea una impureza orgánica, un disolvente residual, una impureza elemental, una impureza mutagénica, un lixiviable del envase primario o un extraíble de los componentes del dispositivo o del proceso— representa un riesgo significativo para la salud del paciente en la dosis, vía, frecuencia y duración de exposición propuestas.
El resultado es típicamente una Exposición Diaria Permitida (PDE), una Ingesta Aceptable (AI) o un valor de Umbral de Preocupación Toxicológica (TTC), con justificación científica documentada y referencias.
Marcos reglamentarios
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impurezas según ICH Q3A y Q3B
Para las impurezas orgánicas en nuevas sustancias y productos farmacéuticos, ICH define umbrales de notificación, identificación y cualificación basados en la dosis diaria. Por encima del umbral de cualificación, una impureza debe ser cualificada, ya sea mediante estudios no clínicos específicos, exposición durante ensayos clínicos o una sólida justificación científica basada en la clase estructural, el metabolismo y los datos toxicológicos. Los patrocinadores que intentan cualificar impurezas únicamente mediante afirmaciones, sin datos de apoyo, a menudo se enfrentan a preguntas sobre deficiencias.
Impurezas mutagénicas y el TTC
ICH M7 establece un sistema de clasificación por niveles para impurezas mutagénicas reales y potenciales, que van desde la Clase 1 (carcinógenos mutagénicos conocidos) hasta la Clase 5 (sin alertas, tratadas como impurezas ordinarias). Las impurezas de Clase 1 y Clase 2 se controlan típicamente a un Umbral de Preocupación Toxicológica de 1.5 µg/día, con ajustes bajo el marco de Menos-Que-De-Por-Vida (LTL) para exposiciones más cortas. Las evaluaciones in silico (Q)SAR utilizando dos (2) metodologías complementarias son cada vez más el punto de partida para identificar posibles impurezas mutagénicas en la etapa de diseño.
Extraíbles y lixiviables
La evaluación de E&L evalúa los compuestos que pueden migrar de los sistemas de cierre de envases, componentes de dispositivos, materiales de bioprocesamiento de un solo uso o equipos de administración al medicamento o, en última instancia, al paciente. El riesgo es mayor para los productos parenterales, oftálmicos e inhalados, pero ninguna forma farmacéutica está completamente exenta de al menos una evaluación de cribado.
Un flujo de trabajo típico incluye un estudio de extraíbles bajo condiciones exageradas de disolvente y temperatura, identificación y cuantificación de los compuestos detectados, un estudio de lixiviables bajo condiciones reales de almacenamiento y uso, evaluación toxicológica frente a umbrales establecidos (por ejemplo, el Umbral de Preocupación de Seguridad de 0.15 µg/día para OINDP), y la inclusión de la evaluación en el Módulo 3 del dossier de registro.
Consideraciones especiales para productos biológicos y terapias avanzadas
Los productos biológicos, las terapias celulares y génicas, y los biosimilares introducen consideraciones adicionales de E&L. Los sistemas de un solo uso empleados en todo el procesamiento ascendente y descendente pueden aportar lixiviables que interactúan con proteínas sensibles, afectando potencialmente la potencia, la agregación o la inmunogenicidad. Por lo tanto, la evaluación de riesgos debe considerar no solo la toxicidad para el paciente, sino también el impacto en la calidad del producto, una evaluación de doble enfoque que requiere una estrecha coordinación entre los equipos de toxicología, desarrollo analítico y ciencia de procesos.
Consideraciones del ciclo de vida
La evaluación de riesgos toxicológicos no es una actividad de presentación única. Los cambios en los procesos, las nuevas fuentes de materias primas, los proveedores de envases alternativos o las nuevas indicaciones (especialmente las extensiones pediátricas) pueden desencadenar una reevaluación. Los patrocinadores que mantienen una base de conocimientos viva sobre impurezas y E&L —vinculada a los flujos de trabajo de control de cambios— responden a las preguntas reglamentarias mucho más rápido y evitan duplicar evaluaciones anteriores.
Errores comunes.
Los problemas recurrentes incluyen la aplicación del TTC a impurezas no mutagénicas (donde se aplican los umbrales de Q3A/Q3B en su lugar), no ajustar los umbrales para poblaciones pediátricas o dosificación crónica, caracterización inadecuada de las materias primas y los reactivos, pasar por alto los E&L en los componentes de bioproceso de un solo uso y enfoques de evaluación inconsistentes en las diferentes regiones de presentación. Otro problema común es justificar los niveles basándose únicamente en precedentes o comparaciones de productos, sin datos toxicológicos subyacentes, un enfoque que con frecuencia falla en la revisión. Cada uno de estos escollos es evitable con un enfoque estructurado y basado en la ciencia.
¿Cómo puede ayudar Freyr?
Los expertos en toxicología de Freyr realizan evaluaciones de riesgos toxicológicos para impurezas orgánicas, disolventes residuales, impurezas elementales, impurezas mutagénicas según ICH M7, y extraíbles y lixiviables. Preparamos informes de expertos de ICH Q3 y M7, revisamos e informamos sobre estudios de E&L, calculamos PDEs para instalaciones compartidas (validación de limpieza) e integramos los hallazgos en el Resumen General de Calidad del Módulo 2.3 y las narrativas del Módulo 3. Contáctenos para saber más.
