Aspectos destacados de los cambios en las directrices de la ERA de la EMA de 2024 y lo que el Módulo 1.6 debe incluir ahora

La revisión de la directriz de la EMA sobre la ERA de 2024 endureció los requisitos más allá de la fase de filtrado y especificó cómo los solicitantes deben estructurar y documentar su ERA en el Módulo 1.6 para las solicitudes de autorización de comercialización iniciales y las variaciones que aumentan la exposición. La actualización separó la evaluación de riesgos de la identificación de peligros de sustancias persistentes, bioacumulativas y tóxicas (PBT) y aclaró el proceso de decisión de la Fase I, amplió los requisitos del Nivel A y formalizó un formato de informe transparente para un seguimiento claro de los supuestos, los datos y las conclusiones. Veamos esto con más detalle.

Qué ha cambiado en 2024

La directriz revisada se adoptó el 15 de febrero de 2024 y entró en vigor el 1 de septiembre de 2024, sustituyendo el enfoque de 2006 por un marco armonizado y más explícito que los solicitantes deben seguir en los procedimientos centralizados, de reconocimiento mutuo/descentralizados (MRP/DCP) y nacionales para medicamentos de uso humano. Una revisión menor realizada el 22 de agosto de 2024 aclaró la redacción de la Sección 3.1 sobre los excipientes y aplicó correcciones editoriales, lo que subraya la intención de la EMA de eliminar las zonas grises de interpretación que antes daban lugar a expedientes dispares y preguntas de evaluación.

La actualización mantuvo el concepto de niveles, pero lo hizo operativo mediante un árbol de decisión práctico, factores desencadenantes más claros y expectativas de estudio detalladas, lo que reduce la variabilidad en la forma en que los patrocinadores caracterizan la exposición y los efectos en los compartimentos ambientales pertinentes. La guía también formalizó la determinación independiente del peligro PBT junto con la evaluación del riesgo basada en la exposición, lo que garantiza que las preocupaciones sobre la persistencia y la bioacumulación se aborden incluso cuando los cocientes de riesgo puedan parecer aceptables basándose únicamente en la exposición. Las siguientes fases destacan la importancia de la directriz.

Fase I: La exposición es lo primero, pero mejor justificada

La Fase I mantiene el límite de acción en aguas superficiales de 0,01 µg/L como umbral de selección, pero ahora exige una justificación más clara para los refinamientos y la exposición acumulativa entre indicaciones antes de la toma de decisiones. La PEC predeterminada es conservadora, pero se permiten refinamientos con datos sólidos y transparentes sobre la prevalencia y las pautas posológicas. Cuando los patrocinadores refinan los parámetros, deben documentar las fuentes de datos, los supuestos y la PEC acumulativa para garantizar la trazabilidad, lo que convierte a la Fase I en un proceso de estimaciones transparente y reproducible.

Fase II: Primero el Nivel A, después el refinamiento

Las expectativas de la Fase II son más prescriptivas, ya que trasladan los estudios principales sobre el destino ambiental y los efectos al Nivel A para establecer una base de referencia coherente en compartimentos como aguas superficiales, sedimentos, aguas residuales, suelo, aguas subterráneas y intoxicación secundaria cuando se cumplen los factores desencadenantes. El Nivel B refina y añade estudios basados en los cocientes de riesgo iniciales o en los factores desencadenantes de los compartimentos, centrando los recursos en las lagunas de datos en lugar de en las pruebas exploratorias. Esta guía alinea los métodos de prueba con la práctica de la OCDE y las BPL (GLP), reconociendo las 3R, y aclara cuándo se necesitan estrategias personalizadas para captar criterios de valoración relevantes para la población a concentraciones realistas. Al codificar los factores desencadenantes y los criterios de valoración, la EMA reduce los retrasos y las complicaciones posteriores a la autorización relacionadas con la necesidad y el diseño de los estudios.

PBT/vPvB y literatura: Independientes y rigurosos

Ahora se incluye en el expediente un examen y una evaluación de PBT/vPvB más sólidos e independientes, con criterios claros y puntos de decisión separados de los cocientes de riesgo basados en la exposición. Esto significa que puede ser necesario minimizar la exposición ambiental para las sustancias etiquetadas como PBT/vPvB, incluso si los ratios de riesgo tradicionales no sugieren la necesidad de controles. Estos resultados deben reflejarse en el etiquetado y en la mitigación de riesgos.

Esta directriz también establece expectativas en cuanto a los métodos de búsqueda bibliográfica, la fiabilidad de los datos y las condiciones para utilizar estudios existentes mediante el intercambio de datos o cartas de acceso. Esto mejora la calidad y la transparencia de las pruebas de terceros, reduce la duplicación y convierte la literatura en una fuente de evidencia estructurada que influye en los componentes de la evaluación.

Revisiones de los contenidos del Módulo 1.6

• Identidad de la sustancia y perfil farmacológico de cada principio activo, incluidos los identificadores y atributos que señalan la necesidad de evaluaciones personalizadas en las pruebas y la interpretación.
• Un registro completo de la Fase I que muestra los cálculos predeterminados, cualquier dato refinado con una sólida justificación epidemiológica y de pautas posológicas, y una PEC agregada en todas las indicaciones aprobadas o propuestas para respaldar la decisión de continuar o no.
• Conjunto de datos del Nivel A de la Fase II que abarca las propiedades fisicoquímicas, el destino ambiental y la ecotoxicidad en los compartimentos pertinentes, con los refinamientos del Nivel B cuando los factores desencadenantes y los cocientes de riesgo indiquen incertidumbre o preocupación residuales.
• Un examen independiente de PBT/vPvB y, si procede, una evaluación completa con respecto a los criterios P, B y T, con conclusiones vinculadas a la minimización de la exposición y a la información del producto cuando corresponda.
• Estrategia de búsqueda bibliográfica, selección de datos y evaluación de su fiabilidad, así como documentación sobre el acceso a cualquier estudio previo utilizado para respaldar el expediente con el fin de garantizar la reutilización y la trazabilidad reglamentarias.
• Caracterización del riesgo por compartimento con los valores de PEC, PNEC y RQ, conclusiones integradas y declaraciones explícitas en el SmPC y el prospecto (PL), además de medidas de mitigación de riesgos viables alineadas con la Sección 7 de la directriz y reflejadas en la información del producto.
• Estructura del informe según la sección de informes de la directriz, con cualquier desviación o dato faltante debidamente justificado para que los evaluadores puedan comprender las limitaciones y las mitigaciones propuestas sin demora.

¿Qué deben hacer o seguir los MAH a partir de ahora?

Confirme el cumplimiento de las fechas y aclaraciones, y evalúe rápidamente las lagunas utilizando el árbol de decisión, la lista del Nivel A y el examen de PBT/vPvB para comprobar si las ERA anteriores respaldan el etiquetado y los planes actuales. Al utilizar estudios heredados, verifique el cumplimiento de las normas de la OCDE y las BPL (GLP), obtenga cartas de acceso y actualice las revisiones bibliográficas con nuevos datos ecotoxicológicos y sobre el destino ambiental que puedan alterar los factores desencadenantes o los riesgos.

Recalcule el PECSW utilizando la epidemiología actual, agrúpelo por indicaciones y planifique las actualizaciones de nivel B solo cuando los cocientes de riesgo o los factores desencadenantes lo requieran, con el fin de acotar los plazos y centrar el gasto. Elabore previamente los proyectos de declaraciones medioambientales y medidas de mitigación de riesgos de la SmPC/PL para alinear las conclusiones del Módulo 1.6 y la información del producto durante las fases de evaluación.​

Nuestros expertos del equipo no clínico de Freyr pueden colaborar con los promotores para garantizar una auditoría de preparación para la ERA, contrastando el Módulo 1.6 con las directrices de 2024. Esto ayuda a colmar las deficiencias de datos de forma temprana y reduce el riesgo de las revisiones con una narrativa medioambiental defendible y transparente, lo que acelera las aprobaciones y protege sus planes de lanzamiento.