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Les limites d'exposition basées sur la santé (HBEL), également appelées valeurs d'exposition journalière admissible (PDE) ou d'exposition journalière acceptable (ADE), sont utilisées pour calculer les limites de report maximal autorisé (MAC/MACO) ou de report maximal sûr (MSC) dans la validation du nettoyage pharmaceutique. De même, les valeurs de la limite d'exposition professionnelle (OEL) contribuent à garantir que la concentration atmosphérique des produits pharmaceutiques se situe dans des limites acceptables afin que les travailleurs soient en sécurité dans les environnements de fabrication.
Il y a eu un changement de paradigme dans le processus de validation du nettoyage pharmaceutique après la mise en œuvre de la ligne directrice de l'Agence européenne des médicaments (EMA) sur « l'établissement de limites d'exposition basées sur la santé pour l'identification des risques dans la fabrication de différents produits médicaux dans des installations partagées (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) ». Cette ligne directrice met l'accent sur la détermination des valeurs de PDE basée sur des méthodologies et des approches hautement scientifiques. Cette ligne directrice, ainsi que d'autres émanant de diverses agences de réglementation, préconise fortement l'adoption d'une approche d'évaluation des risques basée sur la santé dans la stratégie de détermination des PDE.
Ce blog est un aperçu des meilleures pratiques adoptées par nos toxicologues pour l'élaboration de rapports PDE/ADE ou OEL chez Freyr. Le processus peut être réalisé en suivant les sept (07) étapes suivantes, qui garantissent un déroulement méthodique lors de la détermination des exigences HBEL :
- Comprendre le composé
- Mener une recherche bibliographique efficace.
- Synthétiser les données/informations de manière logique
- Sélection des PODs
- Utilisation de facteurs d'ajustement
- Conclusions et Recommandations
- Conformité et autres considérations importantes
Explorons maintenant chaque étape, en détail, pour une compréhension exhaustive des pratiques :
- Comprendre le composé
Il est essentiel de comprendre la classe pharmacologique, le mécanisme d'action et les indications du composé dès le départ, avant d'élaborer une stratégie appropriée de détermination de la PDE. Ces informations aident à planifier une revue de la littérature efficace, à sélectionner une stratégie de lecture croisée appropriée si nécessaire, et à adopter toute autre approche spécifique.
- Mener une recherche bibliographique efficace.
Une stratégie de revue de la littérature bien définie et approfondie est un aspect crucial d'un rapport PDE de haute qualité. Elle devrait inclure des listes de contrôle appropriées des ressources permettant d'obtenir les données/informations les plus pertinentes. L'absence d'informations importantes peut compromettre la qualité du rapport et affecter la conclusion générale. De même, fournir de nombreuses informations inutiles ou non pertinentes constitue un obstacle à l'élaboration de jugements scientifiques appropriés. Par conséquent, un processus de revue de la littérature planifié et bien documenté, ainsi que la capacité à trier les informations pertinentes, sont essentiels pour rédiger des rapports PDE de haute qualité.
- Synthétiser les données/informations de manière logique
Une fois les données/informations collectées, il est important de les classer logiquement sous des titres/sous-titres appropriés. Les données/informations doivent inclure les citations appropriées des sources. Elles doivent être résumées sous forme de tableau si nécessaire. De plus, des conclusions appropriées doivent être tirées pour chaque danger afin que le lecteur/évaluateur puisse facilement comprendre le message clé.
- Sélection du point de départ (POD)
C'est l'élément le plus important de tout rapport PDE ou OEL, ayant un impact direct sur la valeur finale de la PDE ou de l'OEL. Selon le type et la pertinence des effets indésirables rapportés dans diverses études non cliniques ou cliniques, un (01) ou plusieurs points de départ (POD) pourraient être sélectionnés pour un composé spécifique. Il est également important de fournir une justification/un raisonnement scientifique solide pour chaque POD sélectionné (par exemple, comment une étude/dose spécifique est pertinente pour la détermination de la PDE ou de l'OEL). Cela nécessite une évaluation critique de toutes les données disponibles concernant les effets indésirables et non indésirables et leur pertinence potentielle dans l'évaluation des risques pour l'homme. En plus des études non cliniques, une évaluation approfondie des effets indésirables rapportés dans les études cliniques et l'expérience post-commercialisation fournit des informations précieuses pour la sélection de la dose humaine appropriée comme l'un des POD.
- Utilisation de facteurs d'ajustement
Les lignes directrices de l'EMA et du Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) (Q3C et Q3D) contiennent des réglementations générales sur l'approche globale pour la sélection de divers facteurs d'ajustement (F1–F5). Cependant, le toxicologue doit faire preuve de jugement pour comprendre comment utiliser les facteurs d'ajustement en fonction du risque perçu et/ou d'autres considérations telles que la correction PK, l'ajustement de l'accumulation et l'utilisation de tout facteur de modification supplémentaire pour tenir compte de toute incertitude résiduelle dans l'étude POD. Ils doivent fournir une justification/un raisonnement scientifique clair et solide à l'appui de chaque facteur d'ajustement utilisé dans le calcul. Toute incohérence ou utilisation inappropriée des facteurs d'ajustement peut conduire à des valeurs de PDE ou d'OEL excessivement prudentes ou déraisonnablement élevées. Un toxicologue bien formé et qualifié suivrait généralement une approche pragmatique fondée sur une évaluation critique de toutes les données/informations disponibles et des risques potentiels.
- Conclusions et Recommandations
Un rapport PDE ou OEL de haute qualité doit présenter une conclusion appropriée avec la ou les valeurs PDE ou OEL dérivées de différents POD et une valeur PDE ou OEL finale recommandée. Généralement, la valeur PDE ou OEL la plus basse est considérée comme finale et est recommandée dans les rapports. Cependant, le toxicologue peut recommander une valeur plus élevée en fonction de sa pertinence humaine et la justifier par une argumentation scientifique appropriée.
- Conformité et autres considérations importantes
Le toxicologue est responsable de s'assurer que le rapport PDE est conforme aux recommandations de l'EMA ou à toute autre directive et réglementation spécifique au pays, le cas échéant. Le rapport doit contenir une page de résumé (généralement la première ou la deuxième page) avec les détails du composé, les valeurs PDE ou OEL recommandées (spécifiques à la voie d'administration, si nécessaire), les détails de l'étude POD, y compris le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL)/niveau sans effet observé (NOEL), ou la dose sélectionnée pour le calcul final de la valeur PDE ou OEL.
Le résumé doit également inclure une liste des dangers à mettre en évidence, conformément aux lignes directrices de l'EMA. Un rapport de haute qualité doit inclure une réflexion détaillée sur la stratégie et la méthodologie de détermination des PDE ou OEL adoptées, avec une référence spécifique aux lignes directrices suivies ou à toute autre publication scientifique utilisée pour la génération du rapport.
Dans l'ensemble, le rapport PDE ou OEL doit être un document scientifique complet contenant tous les détails de la méthodologie adoptée, ainsi qu'un résumé de la pharmacologie, de la pharmacocinétique et de la toxicologie, y compris les effets indésirables chez l'homme. Les promoteurs doivent évaluer les qualifications et l'expérience du toxicologue et qualifier le fournisseur de services de rapports PDE ou OEL (fournisseur) conformément aux exigences actuelles des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ; de plus, ils doivent conserver les dossiers de qualification. Notre équipe de toxicologues hautement expérimentés et qualifiés (certifiés par les Toxicologues Européens Enregistrés [ERT] et le Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) chez Freyr a élaboré de nombreux rapports PDE et OEL de haute qualité pour des centaines d'entreprises pharmaceutiques mondiales. Contactez-nous pour obtenir de l'aide concernant vos exigences en matière de PDE/ADE ou d'OEL !
