5 min czytania
W naszym wcześniejszym blogu poświęconym aktualnemu stanowisku Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w sprawie zmian wprowadzanych po zatwierdzeniu omówiliśmy, do jakich rodzajów wniosków odnoszą się wytyczne agencji dotyczące zmian w substancjach czynnych po ich zatwierdzeniu oraz na jakie rodzaje zmian kładą one nacisk. Ponieważ w wytycznych omówiono wiele zmian, dokładne zrozumienie każdego ich rodzaju, przeanalizowanie potencjalnych skutków oraz informowanie o nich agencji ma kluczowe znaczenie dla zachowania możliwości wprowadzania produktu leczniczego do obrotu. Rozwijając kwestię zmian, wytyczne wyjaśniają, co dokładnie wiąże się z każdym ich rodzajem. Aby przedstawić szczegółowy opis każdej zmiany, omawiamy je poniżej zgodnie ze stanowiskiem FDA.
1. Zmiany dotyczące zakładu, skali i sprzętu
Nawet pojedyncza specyfikacja zmiany może wpłynąć na ostateczny wynik całej formulacji leku. O wszelkich zmianach dotyczących zakładu, skali lub sprzętu należy powiadomić organ ochrony zdrowia lub przekazać mu odpowiednie informacje. Należy zauważyć, że podczas wprowadzania tych zmian korekty parametrów procesu powinny ograniczać się wyłącznie do tych, które są niezbędne do dostosowania nowego sprzętu. Szczegółowy opis zmian dotyczących zakładu, skali i sprzętu przedstawia się następująco:
- Zmiany dotyczące zakładu:
Zmiany dotyczące zakładu obejmują zmiany lokalizacji miejsca wytwarzania substancji pośrednich oraz niedokończonych i ostatecznych substancji czynnych zarówno w obiektach należących do firmy, jak i w zakładach produkcyjnych będących stronami trzecimi (contract manufacturing). Wnioskodawca lub posiadacz DMF jest odpowiedzialny za zapewnienie, że każdy nowy zakład spełnia aktualne przepisy dotyczące Dobrej Praktyki Wytwarzania (cGMP). Typowe zmiany dotyczące zakładu, o których należy powiadomić, obejmują między innymi:
- Dodanie nowego zakładu produkcyjnego strony trzeciej dla substancji pośredniej przez wytwórcę substancji czynnej lub istniejącego wytwórcę kontraktowego
- Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego zakładu wytwarzającego substancje pośrednie do innej lokalizacji
- Przekazanie nowego zakładu produkcyjnego strony trzeciej dla substancji pośredniej przez wytwórcę substancji czynnej lub istniejącego wytwórcę kontraktowego
- Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego zakładu wytwarzającego substancje pośrednie do innej lokalizacji
- Przeniesienie dodatkowego etapu produkcyjnego do zakładu, który jest już wykorzystywany do innych etapów produkcyjnych
- Zmiana zakładu przeznaczonego do końcowego oczyszczania lub ostatecznej obróbki substancji czynnej
- Dodanie alternatywnego zakładu produkcyjnego dla substancji czynnej
- Zmiany skali:
Zmiany skali to zmiany dotyczące wielkości the warki poza zweryfikowaną skalą dla substancji pośrednich oraz gotowych i niedokończonych substancji czynnych. Ta sekcja dotyczy zmian skali, w których wykorzystywane jest wyposażenie o następujących charakterystykach.
- Sprzęt taki sam jak wymieniony w aktualnym głównym protokole wytwarzania warki (MBR)
- Sprzęt, który różni się od sprzętu wymienionego w aktualnym dokumencie MBR wyłącznie swoją wydajnością
- Sprzęt wykonany z tego samego materiału konstrukcyjnego, o takim samym projekcie i zasadzie działania jak sprzęt wymieniony w aktualnym dokumencie MBR
- Zmiany w sprzęcie:
Dotyczy to zmian w sprzęcie, który różni się materiałem konstrukcyjnym, projektem lub zasadą działania od sprzętu wymienionego w aktualnym dokumencie MBR. Zmiany w sprzęcie w istniejącym zakładzie produkcyjnym muszą zostać zgłoszone. W przypadku, gdy organizacja korzysta z usług zewnętrznego producenta, między stronami należy zawrzeć umowę o jakości, aby zapewnić zgłaszanie zmian w sprzęcie dokonywanych u zewnętrznego producenta posiadaczowi dokumentacji głównej. Zmiana na nowy sprzęt o innym materiale konstrukcyjnym, projekcie lub zasadzie działania wiąże się z największym ryzykiem niekorzystnego wpływu na właściwości fizyczne substancji czynnej, jeśli ten zmieniony sprzęt jest używany podczas lub po ostatnim etapie bądź po kolejnych procedurach przetwarzania, takich jak:
- Izolacja substancji czynnej
- Suszenie substancji czynnej
- Zmniejszenie wielkości cząstek substancji czynnej
2. Zmiany specyfikacji
Sekcja ta zawiera informacje o zmianach specyfikacji surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, półprodukty, substancje czynne, w tym substancje czynne w toku wytwarzania, oraz o zmianach w kontroli etapów krytycznych (np. testy kontroli przebiegu reakcji).
- Zmiany specyfikacji surowców i półproduktów: Ogólnie rzecz biorąc, zmiany specyfikacji można podzielić na:
- Zmiany wprowadzone w celu dostosowania do zmian farmakopealnych, w tym:
- Dostępność monografii USP lub innych monografii farmakopealnych31 dla surowca
- Aktualizacja statusu monografii USP lub innych monografii farmakopealnych dla surowca
- Zmiany zapewniające większą gwarancję jakości:
- Zaostrzenie kryteriów akceptacji
- Dodanie nowej kontroli zanieczyszczeń
- Aktualizacja istniejącej procedury analitycznej na udoskonaloną procedurę
- Aktualizacja specyfikacji związanych wyłącznie z udoskonalonymi procedurami analitycznymi
- Inne zmiany specyfikacji:
- Łagodzenie kryteriów akceptacji
- Usunięcie testu
- Zastąpienie istniejącej procedury analitycznej nową procedurą
- Aktualizacja specyfikacji związanych ze zmianami dostawcy/gatunku odczynników lub rozpuszczalników, w tym wykorzystanie odczynniki poddanych recyklingowi
- Zmiany specyfikacji substancji czynnych:
Te zmiany dotyczące substancji czynnej lub substancji czynnej w toku wytwarzania obejmują dodania, usunięcia lub zmiany procedur analitycznych. Dokładny charakter zmian specyfikacji przedstawia się następująco.
- Gdy monografia USP stanie się dostępna lub zostanie zaktualizowana, specyfikacje substancji czynnej powinny zostać odpowiednio zaktualizowane zgodnie ze standardami farmakopealnymi
- Należy przedstawić odpowiednie uzasadnienie za każdym razem, gdy usuwa się istniejący test lub gdy test rutynowy zastępuje się testem wyrywkowym
3. Zmiany w procesie produkcyjnym
Uważa się, że zmiany w procesie produkcyjnym wprowadzone na etapie końcowego roztworu lub po nim wykazują duże prawdopodobieństwo niekorzystnego wpływu na profil zanieczyszczeń oraz właściwości fizyczne substancji czynnej. Ta sekcja obejmuje szereg takich zmian związanych z procesem.
- Zmiany, które nie obejmują drogi syntezy:
- Zmiany w operacjach jednostkowych, takie jak dodanie, usunięcie, zmiana kolejności lub powtórzenie istniejącej operacji jednostkowej na zasadzie rutynowej
- Dodanie lub usunięcie surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, lub materiałów pomocniczych, takich jak żywice, środki pomocnicze w procesie itp.
- Zmiany w składzie rozpuszczalnika (inny niż w przypadku procedury analitycznej objętej zmianami specyfikacji)
- Zmiany parametrów procesu, takich jak temperatura, pH, stechiometria odczynników, czas itp., które nie są związane ze zmianami skali lub sprzętu
- Zmiany drogi syntezy w jednym lub wielu krokach:
Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że zmiany te niosą ze sobą umiarkowane lub wysokie ryzyko niekorzystnego wpływu na profil zanieczyszczeń substancji czynnej. Proces produkcyjny należy zweryfikować przy użyciu nowej drogi syntezy. W stosownych przypadkach należy przeprowadzić badania przenikania zanieczyszczeń oraz badania typu spike/purge. Kontrolę zanieczyszczeń mutagennych występujących lub mogących występować w ostatecznej substancji czynnej należy ocenić zgodnie z wytyczną ICH M7 (sekcja 4.1)
4. Zmiany dotyczące materiału wyjściowego
Zmiana dostawcy materiału wyjściowego może potencjalnie w sposób niekorzystny wpłynąć na profil zanieczyszczeń substancji czynnej, w zależności od materiału wyjściowego i jego bliskości do substancji czynnej. Zmiany w drodze syntezy lub procesie produkcyjnym materiału wyjściowego, które skutkują zmianami w specyfikacji materiału wyjściowego, mogą nieść ze sobą wyższy poziom ryzyka. Do zmian w substancjach czynnych (APIs) mają zastosowanie zasady Dobrej Praktyki Produkcyjnej opisane w wytycznej ICH Q7.
5. Zmiany w systemie zamknięć
Wytyczne dotyczące tego, co uznaje się za zmiany w systemie zamknięć i jak sobie z nimi radzić, podano w dokumencie wytycznych dla branży opublikowanym przez FDA. Organizacje wprowadzające zmiany po zatwierdzeniu są zobowiązane do skorzystania z podanego linku.
6. Zmiany wielokrotne
Zmiany wielokrotne to takie zmiany, które obejmują kombinację dotychczas omówionych zmian. Na przykład: zmiana na nowe źródło materiału leczniczego, która wiąże się ze zmianą zakładu, oraz dowolna liczba zmian w procesie produkcyjnym, potencjalnie obejmująca inną drogę syntezy, może być określana jako zmiana wielokrotna.
Ze względu na obszerne informacje zawarte w słowniku, identyfikację zmian w substancjach czynnych po zatwierdzeniu oraz sposoby ich zgłaszania, wytyczne mogą wydawać się trudne do zinterpretowania. W związku z tym koniecznym działaniem dla organizacji jest skonsultowanie się z ekspertem ds. Sprawy regulacyjne, aby dokładnie rozeznać kryteria dotyczące zmian po zatwierdzeniu i ostrożnie postępować w kierunku zgodności z przepisami. Bądź poinformowany. Działaj zgodnie z przepisami.
