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Los límites de exposición basados en la salud (HBEL), también denominados valores de exposición diaria permitida (PDE) o exposición diaria aceptable (ADE), se utilizan para calcular los límites de arrastre máximo admisible (MAC/MACO) o arrastre máximo seguro (MSC) en la validación de la limpieza farmacéutica. Del mismo modo, los valores de límite de exposición profesional (OEL) ayudan a garantizar que la concentración en el aire de productos farmacéuticos se mantenga dentro de los límites aceptables para proteger la seguridad de los trabajadores en las instalaciones de fabricación.
Se ha producido un cambio radical en el proceso de validación de la limpieza farmacéutica tras la implementación de la directriz de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) sobre "el establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". La directriz enfatiza la determinación de los valores de PDE basándose en una metodología y unos enfoques altamente científicos. Esta directriz, junto con otras de diversas agencias regulatorias, promueve firmemente la adopción de un enfoque de evaluación de riesgos basado en la salud en la estrategia de determinación del PDE.
Este blog ofrece una visión general de las mejores prácticas adoptadas por nuestros toxicólogos para la elaboración de informes de PDE/ADE u OEL en Freyr. El proceso se puede llevar a llevar a cabo siguiendo estos siete (07) pasos, que garantizan un flujo metódico a la hora de determinar los requisitos de HBEL:
- Comprender el compuesto
- Realizar una búsqueda bibliográfica eficaz
- Resumir los datos/la información de forma lógica
- Seleccionar los POD
- Utilizar factores de ajuste
- Conclusiones y recomendaciones
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
A continuación, analizaremos cada paso en detalle para comprender a fondo estas prácticas:
- Comprender el compuesto
Es fundamental comprender la clase farmacológica del compuesto, su mecanismo de acción y sus indicaciones desde el principio, antes de diseñar una estrategia adecuada de determinación del PDE. Esta información ayuda a planificar una revisión bibliográfica eficaz, a seleccionar una estrategia de lectura cruzada adecuada en caso necesario y a adoptar cualquier otro enfoque específico.
- Realizar una búsqueda bibliográfica eficaz
Una estrategia de revisión bibliográfica rigurosa y bien definida es un aspecto crucial para elaborar un informe de PDE de alta calidad. Debe incluir listas de comprobación con los recursos adecuados para obtener los datos y la información más relevantes. Pasar por alto cualquier información importante puede comprometer la calidad del informe y afectar a la conclusión general. Asimismo, aportar una gran cantidad de información innecesaria o irrelevante dificulta la emisión de juicios científicos acertados. Por lo tanto, un proceso de revisión bibliográfica planificado y bien documentado, junto con la capacidad de filtrar la información relevante, son claves para redactar informes de PDE de alta calidad.
- Resumir los datos/la información de forma lógica
Una vez recopilados los datos/la información, es importante clasificarlos de forma lógica bajo los encabezados/subencabezados adecuados. Los datos/la información deben incluir las citas correspondientes de las fuentes. Deben resumirse en formato de tabla siempre que sea necesario. Además, deben extraerse conclusiones adecuadas para cada peligro para que el lector/revisor pueda comprender fácilmente el mensaje clave.
- Selección del punto de partida (POD)
Este es el elemento más importante de cualquier informe de PDE u OEL, ya que influye directamente en el valor final de PDE u OEL. Dependiendo del tipo y la relevancia de los efectos adversos notificados en diversos estudios clínicos o no clínicos, se pueden seleccionar uno (01) o más puntos de partida (POD) para un compuesto específico. También es importante aportar una justificación científica sólida para cada POD seleccionado (por ejemplo, cómo un estudio o una dosis específicos guardan relación con la determinación del PDE o el OEL). Esto requiere una evaluación crítica de todos los datos disponibles sobre los efectos adversos y no adversos, así como su posible relevancia en la evaluación del riesgo humano. Además de los estudios no clínicos, una evaluación exhaustiva de los efectos adversos notificados en estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización aporta información muy valiosa para seleccionar la dosis humana adecuada como uno de los POD.
- Utilizar factores de ajuste
Las directrices de la EMA y del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) (Q3C y Q3D) contienen normas generales sobre el enfoque global para seleccionar varios factores de ajuste (F1–F5). No obstante, el toxicólogo debe aplicar su criterio para entender cómo utilizar dichos factores en función del riesgo percibido u otras consideraciones, como la corrección farmacocinética (PK), el ajuste por acumulación y el uso de cualquier factor modificador adicional para tener en cuenta la incertidumbre residual en el estudio del POD. Debe proporcionar una justificación científica clara y sólida que respalde cada factor de ajuste utilizado en el cálculo. Cualquier incoherencia o uso inadecuado de los factores de ajuste puede dar lugar a valores de PDE u OEL excesivamente conservadores o desproporcionadamente altos. Un toxicólogo cualificado y con experiencia suele seguir un enfoque pragmático basado en una evaluación crítica de todos los datos e información disponibles y de los riesgos potenciales.
- Conclusiones y recomendaciones
Un informe de PDE u OEL de alta calidad debe incluir una conclusión adecuada con los valores de PDE u OEL derivados de los diferentes POD y un valor final recomendado de PDE u OEL. Por lo general, el valor de PDE u OEL más bajo se considera definitivo y es el que se recomienda en los informes. Sin embargo, el toxicólogo puede recomendar un valor más alto basándose en su relevancia para los seres humanos y respaldándolo con la debida justificación científica.
- Cumplimiento y otras consideraciones importantes
El toxicólogo es responsable de garantizar que el informe de PDE cumpla con las recomendaciones de la EMA o de cualquier otra directriz y normativa específica del país, si procede. El informe debe incluir una página de resumen (por lo general, la primera o la segunda página) con los detalles del compuesto, los valores de PDE u OEL recomendados (específicos de la vía de administración, si es necesario) y los datos del estudio del POD, incluido el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL), el nivel sin efectos observados (NOEL) o la dosis seleccionada para el cálculo del valor final de PDE u OEL.
El resumen también debe incluir una lista de los peligros que deban destacarse, conforme a las directrices de la EMA. Un informe de alta calidad debe reflejar de forma detallada la estrategia y la metodología de determinación del PDE u OEL adoptadas, haciendo referencia específica a las directrices seguidas o a cualquier otra publicación científica utilizada para elaborar el informe.
En general, el informe de PDE u OEL debe ser un documento científico exhaustivo que contenga todos los detalles de la metodología adoptada, junto con un resumen de la farmacología, la farmacocinética y la toxicología, incluidos los efectos adversos en humanos. Los patrocinadores deben evaluar la cualificación y la experiencia del toxicólogo, así como cualificar al proveedor (proveedor de servicios) del informe de PDE u OEL de acuerdo con los requisitos actuales de las buenas prácticas de fabricación (GMP); además, deben conservar los registros de dicha cualificación. Nuestro equipo de toxicólogos, altamente cualificados y con una amplia experiencia (certificados por los toxicólogos registrados europeos [ERT] y diplomados por la Junta Americana de Toxicología [DABT]) en Freyr, ha elaborado numerosos informes de PDE y OEL de alta calidad para cientos de empresas farmacéuticas de todo el mundo. ¡Contáctanos si necesitas ayuda con tus requisitos de PDE/ADE u OEL!
