5 min de lectura
En nuestro blog anterior sobre el criterio actual de la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) respecto a los cambios posteriores a la aprobación, analizamos a qué tipos de solicitudes se aplica la guía de la industria de la FDA sobre cambios posteriores a la aprobación de sustancias farmacológicas y en qué clases de modificaciones se centra. Dado que en la guía se tratan múltiples cambios, descifrar cada tipo de modificación, estudiar los posibles efectos y mantener informada a la agencia al respecto es fundamental para preservar la comercialización continua del medicamento. Al profundizar en los cambios, la guía explica con exactitud qué conlleva cada clase de modificación. Para ofrecerle una descripción detallada de cada cambio, aquí los analizamos a fondo según el criterio de la FDA.
1. Cambios en las instalaciones, cambios de escala y cambios en los equipos
Incluso una sola especificación de cambio tiene la capacidad de alterar el resultado final de toda la formulación del medicamento. Las modificaciones ya sea en las instalaciones, en la escala o en los equipos deben notificarse o comunicarse a la autoridad sanitaria. Cabe señalar que, al realizar estos cambios, los ajustes efectuados en los parámetros del proceso deben limitarse únicamente a los necesarios para adaptarse a los nuevos equipos. A continuación, se detalla una descripción pormenorizada de los cambios en las instalaciones, la escala y los equipos:
- Cambios en las instalaciones:
Los cambios en las instalaciones son aquellas modificaciones en la ubicación del centro de fabricación de productos intermedios, así como de sustancias farmacológicas inacabadas y finales, tanto para las instalaciones propias de la empresa como para las de fabricación por contrato. El solicitante o el titular del DMF es responsable de garantizar que cualquier nueva instalación cumpla con las normas de correcta fabricación (cGMP). Los cambios típicos en las instalaciones que deben notificarse incluyen, entre otros, los siguientes:
- Adición de una nueva planta de fabricación por contrato para un producto intermedio por parte del fabricante de la sustancia farmacológica o de un fabricante por contrato ya existente
- Adición o reubicación de una planta interna de fabricación de productos intermedios a un campus diferente
- Transferencia de una nueva planta de fabricación por contrato para un producto intermedio por parte del fabricante de la sustancia farmacológica o de un fabricante por contrato ya existente
- La adición o reubicación de una planta interna de fabricación de productos intermedios a un campus diferente
- Transferencia de una etapa de fabricación adicional a una instalación que ya se está utilizando para otras etapas de fabricación
- Cambio de instalación para la purificación final o la manipulación final de la sustancia farmacológica
- Adición de una instalación de fabricación alternativa para la sustancia farmacológica
- Cambios de escala:
Los cambios de escala son aquellas modificaciones relativas al tamaño del lote que quedan fuera de la escala validada para los productos intermedios y para la sustancia farmacológica acabada o inacabada. Esta sección es pertinente para los cambios de escala que utilicen equipos con las siguientes características.
- El mismo equipo que figura en el registro maestro de lotes (MBR) actual
- Equipos que solo difieren en su capacidad respecto a los equipos enumerados en el MBR actual
- Equipos del mismo material de construcción, diseño y principio de funcionamiento que los equipos enumerados en el MBR actual
- Cambios en los equipos:
Está relacionado con las modificaciones en equipos que presentan un material de construcción, diseño o principio de funcionamiento diferente al de los equipos enumerados en el MBR actual. Deben notificarse los cambios de equipos en una instalación de fabricación existente. En caso de que la organización cuente con un fabricante por contrato, se debe formalizar un acuerdo de calidad entre las partes para garantizar que los cambios en los equipos realizados en el fabricante por contrato se comuniquen al titular del archivo maestro. Un cambio hacia un equipo nuevo con un material de construcción, diseño o principio de funcionamiento diferente tiene el mayor potencial de afectar negativamente a las propiedades físicas de la sustancia farmacológica si dicho equipo modificado se utiliza durante o después del paso final, o tras procedimientos de procesamiento posteriores tales como:
- El aislamiento de la sustancia farmacológica
- El secado de la sustancia farmacológica
- La reducción del tamaño de partícula de la sustancia farmacológica
2. Cambios en las especificaciones
Esta sección contiene información sobre los cambios en las especificaciones de materias primas como reactivos y disolventes, productos intermedios, sustancias farmacológicas (incluidas las sustancias farmacológicas inacabadas) y modificaciones en los controles de pasos críticos (por ejemplo, ensayos para el control de las reacciones).
- Cambios en las especificaciones de materias primas y productos intermedios: En general, los cambios en las especificaciones se pueden clasificar en:
- Cambios realizados para cumplir con las modificaciones de la farmacopea, incluidos los siguientes:
- Monografía de la USP u otras monografías farmacopéicas 31 para la disponibilidad de una materia prima
- Monografía de la USP u otras monografías farmacopéicas para la actualización del estado de una materia prima
- Cambios que proporcionan una mayor garantía de calidad:
- Endurecimiento de los criterios de aceptación
- Adición de un nuevo control de impurezas
- Revisión de un procedimiento analítico existente por uno mejorado
- Revisión de especificaciones asociadas exclusivamente con procedimientos analíticos mejorados
- Otros cambios en las especificaciones:
- Flexibilización de los criterios de aceptación
- Eliminación de una prueba
- Sustitución de un procedimiento analítico existente por uno nuevo
- Revisión de especificaciones asociadas con cambios en el proveedor o grado de los reactivos o disolventes, incluido el uso de disolventes reciclados
- Cambios en las especificaciones de las sustancias farmacológicas:
Estos cambios en la sustancia farmacológica o en la sustancia farmacológica no terminada incluyen adiciones, eliminaciones o modificaciones en los procedimientos analíticos. La naturaleza exacta de los cambios en las especificaciones es la siguiente.
- Cuando la monografía de la USP esté disponible o se actualice, las especificaciones de la sustancia farmacológica deben actualizarse con los estándares compendiales según corresponda.
- Se debe proporcionar la justificación adecuada siempre que se elimine una prueba existente o se cambie una prueba rutinaria por una prueba opcional.
3. Cambios en el proceso de fabricación
Se considera que los cambios en el proceso de fabricación en o después del paso de la solución final tienen un alto potencial de afectar negativamente el perfil de impurezas y las propiedades físicas de la sustancia farmacológica. Esta sección incluye una variedad de dichos cambios relacionados con el proceso.
- Cambios que no involucran la ruta de síntesis:
- Cambios en las operaciones unitarias, tales como la adición, eliminación, cambio en el orden o repetición de una operación unitaria existente de manera rutinaria
- Adición o eliminación de materias primas como reactivos y disolventes, o materiales auxiliares como resinas, auxiliares de procesamiento, etc.
- Cambios en la composición del disolvente (distintos de los de un procedimiento analítico cubierto en los cambios de especificaciones)
- Cambios en los parámetros del proceso, como temperatura, pH, estequiometría de los reactivos, tiempo, etc., que no estén relacionados con cambios de escala o de equipos
- Cambios en la ruta de síntesis en uno o más pasos:
En general, se considera que estos cambios tienen un potencial de moderado a alto de afectar negativamente el perfil de impurezas de la sustancia farmacológica. El proceso de fabricación debe validarse utilizando la nueva ruta de síntesis. Los estudios de transferencia de impurezas y los estudios de adición y purga deben realizarse según corresponda. El control de las impurezas mutagénicas presentes o esperadas en la sustancia farmacológica final debe evaluarse de acuerdo con la guía ICH M7 (sección 4.1)
4. Cambios en el material de partida
Los cambios en el proveedor del material de partida pueden tener el potencial de afectar negativamente el perfil de impurezas de una sustancia farmacológica, dependiendo del material de partida y su proximidad a la sustancia farmacológica. Los cambios en la ruta de síntesis o en el proceso de fabricación del material de partida que den lugar a modificaciones en su especificación podrían representar un mayor nivel de riesgo. Las buenas prácticas de fabricación descritas en la guía ICH Q7 se aplican a los cambios en los ingredientes farmacéuticos activos.
5. Cambios en el sistema de cierre contenedor
Las instrucciones sobre qué se considera un cambio en el sistema de cierre contenedor y cómo gestionarlo se proporcionan en la guía de la industria emitida por la FDA. Se indica a las organizaciones que realizan cambios posteriores a la aprobación que sigan el enlace proporcionado.
6. Cambios múltiples
Los cambios múltiples son aquellos que involucran una combinación de los cambios tratados hasta el momento. Por ejemplo: un cambio a una nueva fuente de material farmacológico, que conlleva un cambio de instalación, y cualquier cantidad de cambios en el proceso de fabricación que potencialmente incluyan una ruta de síntesis diferente, pueden denominarse cambios múltiples.
Con información extensa en el glosario, la identificación de los cambios posteriores a la aprobación de las sustancias farmacológicas y cómo informarlos, la guía puede parecer compleja de descifrar. Por lo tanto, la acción necesaria para las organizaciones es consultar a un experto en Asuntos Regulatorios para discernir a fondo los criterios de los cambios posteriores a la aprobación y proceder con cautela hacia el cumplimiento. Infórmese. Cumpla las normas.
