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Ogni dose di medicinale contiene, oltre al principio attivo farmaceutico, una matrice complessa di eccipienti intenzionali e impurità non intenzionali. Alcune di queste impurità sono comuni; altre sono introdotte dalla via di sintesi, dal sistema contenitore-chiusura o dalla catena di approvvigionamento. Determinare quali impurità siano accettabili — e a quale livello — è il compito della valutazione del rischio tossicologico.
Poche aree della scienza regolatoria richiedono un giudizio interdisciplinare tanto quanto la valutazione delle impurità e degli estraibili/rilasciabili (E&L). Questa scienza si basa su tossicologia, chimica analitica, scienza dei materiali e conoscenza dei processi; le conseguenze di un errore includono domande di autorizzazione rifiutate, restrizioni sull'etichettatura o richiami di prodotti.
Che cos'è la Valutazione del Rischio Tossicologico?
Una valutazione del rischio tossicologico valuta se un'entità chimica presente in un prodotto medicinale — che sia un'impurità organica, un solvente residuo, un'impurità elementare, un'impurità mutagena, un rilasciabile dall'imballaggio primario o un estraibile da componenti del dispositivo o del processo — comporti un rischio significativo per la salute del paziente alla dose, via, frequenza e durata di esposizione proposte.
Il risultato è tipicamente un valore di Dose Giornaliera Permessa (PDE), di Assunzione Accettabile (AI) o di Soglia di Preoccupazione Tossicologica (TTC), con giustificazione scientifica documentata e riferimenti.
Quadri Normativi
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impurità Secondo ICH Q3A e Q3B
Per le impurità organiche nelle nuove sostanze e prodotti medicinali, ICH definisce le soglie di segnalazione, identificazione e qualificazione basate sulla dose giornaliera. Al di sopra della soglia di qualificazione, un'impurità deve essere qualificata — attraverso studi non clinici dedicati, esposizione durante studi clinici o una solida motivazione scientifica basata sulla classe strutturale, sul metabolismo e sui dati tossicologici. Gli sponsor che tentano di qualificare le impurità basandosi unicamente su affermazioni, senza dati a supporto, spesso si trovano di fronte a richieste di chiarimenti.
Impurità Mutagene e il TTC
ICH M7 stabilisce un sistema di classificazione a livelli per le impurità mutagene attuali e potenziali, che va dalla Classe 1 (cancerogeni mutageni noti) alla Classe 5 (nessun allarme, trattate come impurità ordinarie). Le impurità di Classe 1 e Classe 2 sono tipicamente controllate a una Soglia di Preoccupazione Tossicologica di 1,5 µg/giorno, con aggiustamenti nell'ambito del quadro Less-Than-Lifetime (LTL) per esposizioni più brevi. Valutazioni (Q)SAR in silico che utilizzano due metodologie complementari sono sempre più il punto di partenza per identificare potenziali impurità mutagene nella fase di progettazione.
Estraibili e Rilasciabili
La valutazione E&L valuta i composti che possono migrare dai sistemi di chiusura dei contenitori, dai componenti dei dispositivi, dai materiali di bioprocessazione monouso o dai set di somministrazione nel prodotto medicinale o, in ultima analisi, nel paziente. Il rischio è maggiore per i prodotti parenterali, oftalmici e per inalazione, ma nessuna forma farmaceutica è completamente esente da almeno una valutazione di screening.
Un flusso di lavoro tipico include uno studio sugli estraibili in condizioni esagerate di solvente e temperatura, l'identificazione e la quantificazione dei composti rilevati, uno studio sui rilasciabili in condizioni reali di conservazione e utilizzo, una valutazione tossicologica rispetto a soglie stabilite (ad esempio, la Soglia di Preoccupazione per la Sicurezza di 0,15 µg/giorno per gli OINDP) e l'inclusione della valutazione nel Modulo 3 del dossier di registrazione.
Considerazioni Speciali per Prodotti Biologici e Terapie Avanzate
Prodotti biologici, terapie cellulari e geniche e biosimilari introducono ulteriori considerazioni E&L. I sistemi monouso utilizzati durante l'intero processo a monte e a valle possono contribuire con rilasciabili che interagiscono con proteine sensibili, influenzando potenzialmente la potenza, l'aggregazione o l'immunogenicità. La valutazione del rischio deve quindi considerare non solo la tossicità per il paziente, ma anche l'impatto sulla qualità del prodotto — una valutazione a doppia lente che richiede uno stretto coordinamento tra i team di tossicologia, sviluppo analitico e scienza dei processi.
Considerazioni sul Ciclo di Vita
La valutazione del rischio tossicologico non è un'attività di presentazione una tantum. Cambiamenti di processo, nuove fonti di materie prime, fornitori di imballaggi alternativi o nuove indicazioni (specialmente estensioni pediatriche) possono ciascuno innescare una nuova valutazione. Gli sponsor che mantengono una base di conoscenze dinamica sulle impurità e sugli E&L — collegata ai flussi di lavoro di controllo delle modifiche — rispondono alle domande regolatorie molto più rapidamente ed evitano di duplicare valutazioni precedenti.
Errori comuni
I problemi ricorrenti includono l'applicazione del TTC a impurità non mutagene (dove si applicano invece le soglie Q3A/Q3B), la mancata regolazione delle soglie per popolazioni pediatriche o dosaggi cronici, l'inadeguata caratterizzazione di materie prime e reagenti, la trascuratezza degli E&L nei componenti di bioprocesso monouso e approcci di valutazione incoerenti tra le diverse regioni di presentazione. Un altro problema comune è giustificare i livelli basandosi unicamente su precedenti o confronti di prodotti, senza dati tossicologici sottostanti — un approccio che spesso fallisce in fase di revisione. Ciascuno di questi errori è evitabile con un approccio strutturato e basato sulla scienza.
Come Freyr può essere d'aiuto
Gli esperti di tossicologia di Freyr Solutions forniscono valutazioni del rischio tossicologico per impurità organiche, solventi residui, impurità elementari, impurità mutagene secondo ICH M7 ed estraibili e rilasciabili. Prepariamo rapporti di esperti ICH Q3 e M7, esaminiamo e riferiamo studi E&L, calcoliamo i PDE per strutture condivise (validazione della pulizia) e integriamo i risultati nel Modulo 2.3 Riassunto Generale della Qualità e nelle narrazioni del Modulo 3. Contattateci per saperne di più.
