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Ogni dose medicinale contiene, oltre al principio attivo, una complessa matrice di eccipienti aggiunti intenzionalmente e di impurità presenti accidentalmente. Alcune di queste impurità sono di routine; altre derivano dal processo di sintesi, dal sistema di contenimento e chiusura o dalla catena di approvvigionamento. Stabilire quali impurità siano accettabili — e in quale quantità — è compito della valutazione del rischio tossicologico.
Pochi ambiti della scienza normativa richiedono un approccio interdisciplinare così approfondito come la valutazione delle impurità e delle sostanze estraibili/lisciviabili (E&L). Questa disciplina attinge alla tossicologia, alla chimica analitica, alla scienza dei materiali e alla conoscenza dei processi; un errore in questo campo può comportare il rifiuto delle domande di autorizzazione, restrizioni sulle etichette o il ritiro del prodotto dal mercato.
Che cos'è la valutazione del rischio tossicologico?
Una valutazione del rischio tossicologico serve a stabilire se una sostanza chimica presente in un medicinale — che si tratti di un'impurità organica, di un solvente residuo, di un'impurità elementare, di un'impurità mutagena, di una sostanza rilasciabile dall'imballaggio primario o di una sostanza estraibile dai componenti del dispositivo o del processo — comporti un rischio significativo per la salute del paziente alle dosi, per via di somministrazione, alla frequenza e alla durata di esposizione previste.
Il risultato è solitamente un valore di esposizione giornaliera consentita (PDE), un valore di assunzione accettabile (AI) o un valore di soglia di preoccupazione tossicologica (TTC), corredato da una giustificazione scientifica documentata e da riferimenti bibliografici.
Quadri normativi
The relevant guidance landscape includes ICH Q3A (impurities in new drug substances), ICH Q3B (impurities in new drug products), ICH Q3C (residual solvents), ICH Q3D (elemental impurities), ICH M7(R2) (assessment and control of mutagenic impurities), and the developing ICH Q3E for E&L. United States Pharmacopeia chapters <232>, <233>, <1663>, and <1664>, along with PQRI recommendations on E&L for Orally Inhaled and Nasal Drug Products (OINDP) and Parenteral and Ophthalmic Drug Products (PODP), supplement the ICH framework.
Impurità secondo le linee guida ICH e Q3B
Per quanto riguarda le impurità organiche presenti nelle nuove sostanze farmaceutiche e nei prodotti farmaceutici, ICH le soglie di segnalazione, identificazione e qualificazione in base alla dose giornaliera. Al di sopra della soglia di qualificazione, un'impurità deve essere qualificata, tramite studi non clinici dedicati, l'esposizione durante le sperimentazioni cliniche o una solida motivazione scientifica basata sulla classe strutturale, sul metabolismo e sui dati tossicologici. Gli sponsor che tentano di qualificare le impurità esclusivamente sulla base di affermazioni, senza dati a sostegno, spesso si trovano a dover rispondere a domande relative a carenze.
Impurità mutagene e il TTC
ICH stabilisce un sistema di classificazione a livelli per le impurità mutagene effettive e potenziali, che va dalla Classe 1 (sostanze cancerogene mutagene note) alla Classe 5 (nessun allarme, trattate come normali impurità). Le impurità di Classe 1 e Classe 2 sono tipicamente controllate entro una Soglia di Preoccupazione Tossicologica (TCL) di 1,5 µg/giorno, con adeguamenti nell'ambito del quadro Less-Than-Lifetime (LTL) per esposizioni più brevi. Le valutazioni (Q)SAR in silico che utilizzano due (2) metodologie complementari sono sempre più il punto di partenza per identificare potenziali impurità mutagene in fase di progettazione.
Sostanze estraibili e lisciviabili
E&L esamina i composti che potrebbero migrare dai sistemi di chiusura dei contenitori, dai componenti dei dispositivi, dai materiali monouso per bioprocessi o dai set di somministrazione nel prodotto farmaceutico o, in ultima analisi, nel paziente. Il rischio è maggiore per i prodotti per uso parenterale, oftalmico e per inalazione, ma nessuna forma farmaceutica è completamente esente da almeno una valutazione preliminare.
Un flusso di lavoro tipico comprende uno studio sugli estrattibili condotto in condizioni di solventi e temperature estreme, l'identificazione e la quantificazione dei composti rilevati, uno studio sui lisciviabili condotto in condizioni reali di stoccaggio e utilizzo, una valutazione tossicologica rispetto a soglie prestabilite (ad esempio, la soglia di rischio per la sicurezza di 0,15 µg/giorno per l'OINDP) e l'inserimento della valutazione nel Modulo 3 del fascicolo di registrazione.
Considerazioni specifiche relative ai prodotti biologici e alle terapie avanzate
I prodotti biologici, le terapie cellulari e geniche e i biosimilari comportano ulteriori E&L . I sistemi monouso impiegati nelle fasi di lavorazione a monte e a valle possono rilasciare sostanze che interagiscono con proteine sensibili, influenzando potenzialmente la potenza, l'aggregazione o l'immunogenicità. La valutazione dei rischi deve quindi tenere conto non solo della tossicità per il paziente, ma anche dell'impatto sulla qualità del prodotto: si tratta di una valutazione a doppio livello che richiede uno stretto coordinamento tra i team di tossicologia, sviluppo analitico e scienza dei processi.
Aspetti relativi al ciclo di vita
La valutazione del rischio tossicologico non è un'attività che si esaurisce con una singola presentazione. Modifiche ai processi, nuove fonti di materie prime, fornitori alternativi di imballaggi o nuove indicazioni (in particolare estensioni pediatriche) possono, ciascuna a sé stante, richiedere una nuova valutazione. Gli sponsor che mantengono aggiornata una banca E&L sulle impurità e E&L — integrata con i flussi di lavoro di controllo delle modifiche — rispondono alle richieste delle autorità regolatorie in modo molto più rapido ed evitano di ripetere valutazioni già effettuate in precedenza.
Errori comuni
Tra i problemi ricorrenti figurano l'applicazione del TTC a impurità non mutagene (casi in cui si applicano inveceQ3B ), la mancata adeguamento delle soglie per le popolazioni pediatriche o la somministrazione cronica, la caratterizzazione inadeguata delle materie prime e dei reagenti, la mancata considerazione E&L componenti monouso dei bioprocessi e approcci di valutazione incoerenti tra le diverse regioni di presentazione. Un altro problema comune è la giustificazione dei livelli basata esclusivamente su precedenti o confronti tra prodotti, senza dati tossicologici di supporto: un approccio che spesso non supera la revisione. Ciascuna di queste insidie è evitabile con un approccio strutturato e basato sulla scienza.
Come Freyr può essere d'aiuto
Gli esperti di tossicologia di Freyr effettuano valutazioni del rischio tossicologico relative a impurità organiche, solventi residui, impurità elementari, impurità mutagene secondo ICH , nonché sostanze estraibili e lisciviabili. Redigiamo relazioni tecniche conformi alle linee guida ICH e M7, esaminiamo e redigiamo E&L , calcoliamo i PDE per le strutture condivise (convalida della pulizia) e integriamo i risultati nel Riepilogo generale della qualità del Modulo 2.3 e nelle descrizioni del Modulo 3. Contattateci per saperne di più.
