Punti salienti delle modificheERA EMA ERA del 2024 e cosa deve ora includere il Modulo 1.6

La revisione ERA EMAdel 2024 ha inasprito i requisiti relativi alle fasi successive allo screening e ha definito in modo più rigoroso le modalità con cui i richiedenti devono strutturare e documentare ERA propria ERA Modulo 1.6, sia per le domande iniziali di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) che per le variazioni che comportano un aumento dell’esposizione. L'aggiornamento ha separato la valutazione del rischio dall'identificazione dei pericoli PBT (persistente, bioaccumulabile e tossico) (classificazione delle sostanze), ha chiarito il processo decisionale della Fase I, ha ampliato i requisiti del Livello A e ha formalizzato un formato di relazione trasparente per una chiara tracciabilità di ipotesi, dati e conclusioni. Vediamo di capirlo più nel dettaglio.

Cosa è cambiato nel 2024

La linea guida rivista è stata adottata il 15 febbraio 2024 ed è entrata in vigore il 1° settembre 2024, sostituendo l’approccio del 2006 con un quadro armonizzato e più esplicito che i richiedenti devono seguire nelle procedure centralizzate,DCP e nazionali relative ai medicinali per uso umano. Una revisione minore del 22 agosto 2024 ha chiarito la formulazione della Sezione 3.1 relativa agli eccipienti e ha apportato correzioni redazionali, sottolineando l'intenzione EMAdi eliminare le zone d'ombra interpretative che in precedenza portavano a dossier disomogenei e a domande di revisione.

L'aggiornamento ha mantenuto il concetto a più livelli, ma lo ha reso operativo attraverso un albero decisionale pratico, criteri di attivazione più chiari e aspettative di studio dettagliate, riducendo la variabilità nel modo in cui i promotori caratterizzano l'esposizione e gli effetti nei comparti ambientali rilevanti. La guida ha inoltre formalizzato la determinazione indipendente del pericolo PBT parallelamente alla valutazione del rischio basata sull'esposizione, garantendo che le preoccupazioni relative alla persistenza e al bioaccumulo siano affrontate anche quando i quozienti di rischio potrebbero apparire accettabili sulla base dei soli dati di esposizione. La fase seguente evidenzia l'importanza delle linee guida.

Fase I: prima l'esposizione, ma meglio motivata

La Fase I mantiene il limite di intervento di 0,01 µg/L nelle acque superficiali come soglia di screening, ma ora richiede una giustificazione più chiara per gli adeguamenti e l'esposizione cumulativa tra le diverse indicazioni prima del processo decisionale. Il PEC predefinito è prudenziale, ma sono consentiti adeguamenti sulla base di dati solidi e trasparenti relativi alla prevalenza e ai regimi terapeutici. Quando gli sponsor adeguano i parametri, devono documentare le fonti dei dati, le ipotesi e il PEC cumulativo per garantire la tracciabilità, rendendo la Fase I un processo di stima trasparente e riproducibile.

Fase II: iniziare dal livello A, poi perfezionare

Le aspettative della Fase II sono più prescrittive e spostano gli studi fondamentali sul destino e sugli effetti al Livello A, al fine di garantire una linea di base coerente tra i vari comparti — quali acque superficiali, sedimenti, acque reflue, suolo, acque sotterranee e avvelenamento secondario — quando vengono soddisfatti i criteri di attivazione. Il Livello B perfeziona e aggiunge studi basati sui quozienti di rischio iniziali o sui fattori scatenanti dei comparti, concentrando le risorse sulle lacune nei dati anziché sui test esplorativi. Questa guida allinea i metodi di prova alle prassi dell'OCSE e GLP, riconoscendo le 3R, e chiarisce quando sono necessarie strategie su misura per rilevare endpoint rilevanti per la popolazione a concentrazioni realistiche. Codificando i fattori scatenanti e gli endpoint, EMA i ritardi e le complicazioni post-approvazione relative alla necessità e alla progettazione degli studi.

PBT/vPvB e letteratura: indipendente e rigorosa

Il dossier prevede ora una procedura di screening e valutazione delle sostanze PBT/vPvB più rigorosa e indipendente, con criteri chiari e punti decisionali distinti dai coefficienti di rischio basati sull'esposizione. Ciò significa che per le sostanze classificate come PBT/vPvB potrebbe essere necessario ridurre al minimo l'esposizione ambientale, anche se i tradizionali indici di rischio non suggeriscono l'adozione di misure di controllo. Questi risultati dovrebbero riflettersi nell'etichettatura e nelle misure di mitigazione del rischio.

La presente linea guida definisce inoltre i requisiti relativi ai metodi di ricerca bibliografica, all'affidabilità dei dati e alle condizioni per l'utilizzo di studi esistenti tramite la condivisione dei dati o le lettere di accesso. Ciò migliora la qualità e la trasparenza delle prove fornite da terzi, riduce le duplicazioni e rende la letteratura una fonte di prove strutturata che influenza gli elementi di valutazione.

Modifiche ai contenuti del Modulo 1.6

• Identità della sostanza e profilo farmacologico di ciascun principio attivo, compresi gli identificatori e gli attributi che indicano la necessità di una valutazione personalizzata nelle fasi di analisi e interpretazione.
• Una documentazione completa della Fase I che riporti i calcoli predefiniti ed eventuali approfondimenti con dati epidemiologici solidi e una giustificazione del regime terapeutico, nonché un PEC complessivo per tutte le indicazioni approvate o proposte a sostegno della decisione di sospendere o proseguire il trattamento.
• Set di dati di Fase II, Livello A, che copre le proprietà fisico-chimiche, il destino ambientale e l'ecotossicità nei comparti pertinenti, con approfondimenti di Livello B laddove i fattori scatenanti e i quozienti di rischio indicano l'esistenza di incertezze o preoccupazioni residue.
• Uno screening indipendente PBT/vPvB e, se del caso, una valutazione completa in base ai criteri P, B e T, con conclusioni finalizzate alla riduzione al minimo dell'esposizione e, ove opportuno, alle informazioni sul prodotto.
• Strategia di ricerca bibliografica, selezione dei dati e valutazione dell'affidabilità, nonché documentazione dell'accesso a eventuali studi precedenti utilizzati a sostegno del fascicolo, al fine di garantire la riutilizzabilità e la tracciabilità ai fini normativi.
• Caratterizzazione del rischio per compartimento con valori PEC, PNEC e RQ, conclusioni sintetiche e dichiarazioni esplicite SmPC, oltre a misure di mitigazione del rischio fattibili, in linea con la Sezione 7 delle linee guida e riportate nelle informazioni sul prodotto.
• La struttura del rapporto deve seguire le indicazioni della sezione relativa alla rendicontazione delle linee guida; eventuali scostamenti o dati mancanti devono essere esplicitamente motivati, in modo che i valutatori possano comprendere senza indugio i limiti e le misure correttive proposte.

Cosa dovrebbero fare o seguire i titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio (MAH) d'ora in poi?

Verificare la corrispondenza con le date e i chiarimenti, quindi valutare rapidamente le lacune utilizzando l’albero decisionale, l’elenco di categoria A e lo screening PBT/vPvB per verificare se i precedenti studi di valutazione dell’ambiente (ERA) siano compatibili con l’attuale etichettatura e i piani previsti. Quando si utilizzano studi pregressi, verificareGLP , ottenere le lettere di accesso e aggiornare le revisioni della letteratura con nuovi dati ecotossicologici e sul destino dei composti che potrebbero modificare i fattori scatenanti o i rischi.

Ricalcolare il PECSW sulla base dei dati epidemiologici attuali, aggregare i dati per indicazione e pianificare gli aggiornamenti di Livello B solo quando i quozienti di rischio o i fattori scatenanti lo richiedono, al fine di ridurre i tempi e concentrare la spesa. Redigere in via preliminare le dichiarazioni ambientali SmPC e le misure di mitigazione del rischio per allineare le conclusioni del Modulo 1.6 alle informazioni sul prodotto durante le fasi di valutazione.

Gli esperti del team non clinico di Freyr possono collaborare con gli sponsor per garantire un audit ERA , confrontando il Modulo 1.6 con le linee guida del 2024. Ciò consente di colmare tempestivamente le lacune nei dati e di ridurre i rischi legati alle revisioni grazie a una descrizione ambientale trasparente e difendibile, accelerando così le approvazioni e salvaguardando i vostri piani di lancio.