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I limiti di esposizione basati sulla salute (HBEL), noti anche come valori di esposizione giornaliera permessa (PDE) o esposizione giornaliera accettabile (ADE), vengono utilizzati per calcolare i limiti di contaminazione crociata massima ammissibile (MAC/MACO) o di contaminazione sicura massima (MSC) nella convalida delle procedure di pulizia farmaceutica. Allo stesso modo, i valori limite di esposizione professionale (OEL) aiutano a garantire che la concentrazione nell'aria dei prodotti farmaceutici rientri in limiti accettabili per la sicurezza dei lavoratori negli ambienti di produzione.
Vi è stato un cambiamento di paradigma nel processo di convalida della pulizia farmaceutica dopo l'implementazione della linea guida dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) sulla "definizione di limiti di esposizione basati sulla salute da utilizzare nell'identificazione del rischio nella produzione di diversi medicinali in impianti condivisi (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)". La linea guida enfatizza la determinazione dei valori PDE basati su metodologie e approcci altamente scientifici. Questa linea guida, insieme ad altre provenienti da varie agenzie regolatorie, caldeggia fortemente l'adozione di un approccio di valutazione del rischio basato sulla salute nella strategia di determinazione del PDE.
Questo articolo riflette sinteticamente le migliori pratiche adottate dai nostri tossicologi per lo sviluppo di report su PDE/ADE o OEL in Freyr. Il processo si articola in sette passaggi, che garantiscono un approccio metodico nella definizione dei requisiti HBEL:
- Comprendere il composto
- Condurre una ricerca bibliografica efficace
- Sintetizzare dati e informazioni in modo logico
- Selezionare i POD
- Utilizzare i fattori di aggiustamento
- Conclusioni e raccomandazioni
- Conformità e altre considerazioni importanti
Analizziamo ora ciascun passaggio in dettaglio per comprendere a fondo le pratiche applicate:
- Comprendere il composto
È fondamentale comprendere la classe farmacologica, il meccanismo d'azione e le indicazioni del composto fin dall'inizio, prima di definire una strategia adeguata per la determinazione del PDE. Queste informazioni aiutano a pianificare una revisione bibliografica efficace, a selezionare un'eventuale strategia di read-across appropriata e ad adottare altri approcci specifici.
- Condurre una ricerca bibliografica efficace
Una strategia di revisione della letteratura ben definita e approfondita è un aspetto cruciale per un report PDE di alta qualità. Deve includere elenchi di controllo delle risorse da cui attingere i dati e le informazioni più pertinenti. La mancanza di informazioni importanti può compromettere la qualità del report e influenzare la conclusione complessiva. Allo stesso modo, fornire una grande quantità di informazioni non necessarie o irrilevanti ostacola la formulazione di giudizi scientifici appropriati. Di conseguenza, un processo di revisione della letteratura pianificato e documentato, unito alla capacità di selezionare le informazioni pertinenti, rappresenta la chiave per redigere report PDE di alto livello.
- Sintetizzare dati e informazioni in modo logico
Una volta raccolti i dati e le informazioni, è importante classificarli in modo logico sotto intestazioni e sottotitoli appropriati. I dati e le informazioni devono riportare le citazioni adeguate delle fonti. Se necessario, devono essere riassunti in formato tabellare. Inoltre, è opportuno trarre conclusioni adeguate per ciascun pericolo, in modo che il lettore o il revisore possano comprendere facilmente il messaggio chiave.
- Selezione del punto di partenza (POD)
Questo è l'elemento più importante di qualsiasi report PDE o OEL, poiché influisce direttamente sul valore finale di PDE o OEL. A seconda del tipo e della rilevanza degli effetti avversi emersi in vari studi clinici o non clinici, è possibile selezionare uno o più punti di partenza (POD) per un determinato composto. È inoltre essenziale fornire una solida giustificazione scientifica per ciascun POD scelto (spiegando, ad esempio, perché un determinato studio o dose sia rilevante per la determinazione del PDE o dell'OEL). Ciò richiede una valutazione critica di tutti i dati disponibili sugli effetti avversi e non avversi e della loro potenziale rilevanza nella valutazione del rischio per l'uomo. Oltre agli studi non clinici, un'attenta valutazione degli effetti avversi riportati negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione offre indicazioni preziose per la scelta della dose umana appropriata come uno dei POD.
- Utilizzare i fattori di aggiustamento
Le linee guida dell'EMA e del Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici ad uso umano (ICH) (Q3C e Q3D) contengono regole generali sull'approccio complessivo per la scelta dei vari fattori di correzione (da F1 a F5). Tuttavia, il tossicologo deve applicare il proprio giudizio per comprendere come utilizzare tali fattori in base al rischio percepito e/o ad altre considerazioni, come la correzione farmacocinetica, l'adeguamento per l'accumulo e l'uso di ulteriori fattori di modifica per tenere conto di eventuali incertezze residue nello studio del POD. È necessario fornire una giustificazione scientifica chiara e solida a supporto di ciascun fattore di correzione utilizzato nel calcolo. Eventuali incoerenze o un uso inappropriato dei fattori di correzione potrebbero portare a valori di PDE o OEL eccessivamente conservativi o irragionevolmente elevati. Un tossicologo qualificato ed esperto segue generalmente un approccio pragmatico basato sulla valutazione critica di tutti i dati e rischi potenziali.
- Conclusioni e raccomandazioni
Un report PDE o OEL di alta qualità deve includere una conclusione adeguata con i valori di PDE o OEL derivati dai diversi POD e un valore finale raccomandato. Generalmente, il valore di PDE o OEL più basso viene considerato definitivo e raccomandato nei report. Tuttavia, il tossicologo può consigliare un valore superiore basandosi sulla sua rilevanza per l'uomo e supportandolo con una valida motivazione scientifica.
- Conformità e altre considerazioni importanti
Il tossicologo ha la responsabilità di garantire che il report PDE sia conforme alle raccomandazioni dell'EMA o ad altre linee guida e normative specifiche del paese, se applicabili. Il report deve contenere una pagina di riassunto (solitamente la prima o la seconda) con i dettagli del composto, i valori di PDE o OEL raccomandati (specifici per via di somministrazione, se necessario) e le informazioni sullo studio del POD, inclusi il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL), il livello senza effetti osservati (NOEL) o la dose scelta per il calcolo del valore finale di PDE o OEL.
Il riassunto dovrebbe includere anche un elenco dei pericoli da evidenziare, in conformità con le linee guida dell'EMA. Un report di alta qualità deve descrivere in modo approfondito la strategia e la metodologia di determinazione di PDE o OEL adottate, facendo specifico riferimento alle linee guida seguite o ad altre pubblicazioni scientifiche utilizzate per la stesura del documento.
In sintesi, il report PDE o OEL deve essere un documento scientifico completo che riporta tutti i dettagli della metodologia adottata, insieme a una sintesi di farmacologia, farmacocinetica e tossicologia, inclusi gli effetti avversi sull'uomo. Gli sponsor dovrebbero valutare le qualifiche e l'esperienza del tossicologo e qualificare il fornitore del servizio di redazione dei report PDE o OEL (fornitore) in conformità con gli attuali requisiti di buona fabbricazione (GMP), oltre a conservare i relativi registri di qualifica. Il nostro team di tossicologi altamente esperti e qualificati (certificati come European Registered Toxicologist [ERT] e Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) presso Freyr ha sviluppato numerosi report PDE e OEL di alta qualità per centinaia di aziende farmaceutiche in tutto il mondo. Contattaci per ricevere assistenza con le tue esigenze relative a PDE/ADE o OEL!
