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La revisione delle linee guida ERA dell'EMA del 2024 ha reso più rigorosi i ruoli oltre lo screening e le modalità con cui i richiedenti devono strutturare e documentare la propria ERA nel Modulo 1.6 per le autorizzazioni all'immissione in commercio iniziali (MAA) e per le variazioni che aumentano l'esposizione. L'aggiornamento ha separato la valutazione del rischio dall'identificazione del pericolo di sostanze persistenti, bioaccumulabili e tossiche (PBT), ha chiarito il processo decisionale della Fase I, ha ampliato i requisiti della Categoria A e ha formalizzato un formato di rapporto trasparente per tracciare chiaramente ipotesi, dati e conclusioni. Approfondiamo l'argomento.
Cosa è cambiato nel 2024
La linea guida rivista è stata adottata il 15 febbraio 2024 ed è entrata in vigore il 1° settembre 2024, sostituendo l'approccio del 2006 con un quadro normativo armonizzato e più esplicito che i richiedenti devono seguire attraverso le procedure centralizzate, MRP/DCP e nazionali per i medicinali per uso umano. Una revisione minore del 22 agosto 2024 ha chiarito la formulazione della Sezione 3.1 per gli eccipienti e ha apportato correzioni editoriali, sottolineando l'intento dell'EMA di eliminare le zone grigie di interpretazione che in passato avevano generato dossier disomogenei e richieste di chiarimenti in sede di revisione.
L'aggiornamento ha mantenuto il concetto basato su livelli, rendendolo però operativo attraverso un albero decisionale pratico, trigger più chiari e aspettative di studio dettagliate, riducendo la variabilità con cui gli sponsor descrivono l'esposizione e gli effetti nei diversi comparti ambientali rilevanti. La guida ha inoltre formalizzato la determinazione indipendente del pericolo PBT insieme alla valutazione del rischio basata sull'esposizione, garantendo che le preoccupazioni relative alla persistenza e al bioaccumulo vengano affrontate anche quando i quozienti di rischio potrebbero sembrare accettabili basandosi unicamente sull'esposizione. Le fasi seguenti evidenziano l'importanza delle linee guida.
Fase I: Prima l'esposizione, ma con una migliore giustificazione
La Fase I mantiene il limite d'azione nelle acque superficiali di 0,01 µg/L come soglia di screening, ma ora richiede una giustificazione più chiara per i perfezionamenti e l'esposizione cumulativa tra le indicazioni prima di prendere decisioni. Il PEC predefinito è conservativo, ma sono consentiti perfezionamenti con dati solidi e trasparenti su prevalenza e regimi. Quando i richiedenti perfezionano i parametri, devono documentare fonti di dati, ipotesi e PEC cumulativo per garantire la tracciabilità, rendendo la Fase I un processo trasparente e riproducibile per le stime.
Fase II: Prima il Livello A, poi il perfezionamento
Le aspettative della Fase II sono più prescrittive e spostano gli studi principali sul destino e sugli effetti al Livello A per una base di riferimento coerente tra comparti come acque superficiali, sedimenti, liquami, suolo, acque sotterranee e avvelenamento secondario quando vengono soddisfatti i fattori di attivazione. Il Livello B perfeziona e aggiunge studi basati sui quozienti di rischio iniziali o sui fattori di attivazione dei comparti, concentrando le risorse sulle lacune di dati anziché su test esplorativi. Questa linea guida allinea i metodi di test alla pratica dell'OECD e alle GLP, riconoscendo le 3R, e chiarisce quando sono necessarie strategie su misura per cogliere endpoint rilevanti per la popolazione a concentrazioni realistiche. Codificando i fattori di attivazione e gli endpoint, l'EMA riduce i ritardi e le complicazioni post-autorizzazione relative alla necessità e alla progettazione degli studi.
PBT/vPvB e letteratura: indipendenti e rigorosi
Uno screening e una valutazione PBT/vPvB più solidi e indipendenti fanno ora parte del dossier, con criteri chiari e punti di decisione separati dai quozienti di rischio basati sull'esposizione. Ciò significa che potrebbe essere necessario ridurre l'esposizione ambientale per le sostanze etichettate come PBT/vPvB, anche se i tradizionali rapporti di rischio non suggeriscono controlli. Questi risultati dovrebbero riflettersi nell'etichettatura e nella mitigazione del rischio.
Questa linea guida definisce anche le aspettative per i metodi di ricerca bibliografica, l'affidabilità dei dati e le condizioni per l'utilizzo di studi esistenti attraverso la condivisione dei dati o lettere di accesso. Ciò migliora la qualità e la trasparenza delle prove di terze parti, riduce la duplicazione e rende la letteratura una fonte di prove strutturata che influenza le componenti della valutazione.
Revisioni dei contenuti del Modulo 1.6
- Identità della sostanza e profilo farmacologico per ciascun principio attivo, inclusi identificatori e attributi che segnalano la necessità di una valutazione personalizzata nei test e nell'interpretazione.
- Un registro completo della Fase I che mostra i calcoli predefiniti, qualsiasi dato perfezionato
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con una solida epidemiologia e giustificazione del regime, e un PEC aggregato per tutte le indicazioni approvate o proposte per supportare la decisione di procedere o meno. - Set di dati di Livello A della Fase II che copre proprietà chimico-fisiche, destino ambientale ed ecotossicità nei comparti pertinenti, con perfezionamenti di Livello B laddove i fattori di attivazione e i quozienti di rischio indichino incertezza o preoccupazione residua.
- Uno screening PBT/vPvB indipendente e, se applicabile, una valutazione completa rispetto ai criteri P, B e T, con conclusioni legate alla minimizzazione dell'esposizione e alle informazioni sul prodotto, ove opportuno.
- Strategia di ricerca bibliografica, selezione dei dati e valutazione dell'affidabilità e documentazione dell'accesso a eventuali studi precedenti utilizzati per supportare il dossier al fine di garantire la riutilizzabilità e la tracciabilità regolatoria.
- Caratterizzazione del rischio per comparto con valori di PEC, PNEC e RQ, conclusioni integrate ed esplicite dichiarazioni SmPC/PL, oltre a misure di mitigazione del rischio fattibili in linea con la Sezione 7 delle linee guida e riflesse nelle informazioni sul prodotto.
- Struttura del rapporto secondo la sezione di rendicontazione della linea guida, con eventuali deviazioni o dati mancanti esplicitamente giustificati in modo che i valutatori possano comprendere le limitazioni e le mitigazioni proposte senza ritardi.
con una solida epidemiologia e giustificazione del regime, e un PEC aggregato per tutte le indicazioni approvate o proposte per supportare la decisione di procedere o meno.Cosa dovrebbero fare o seguire i MAH in futuro?
Conferma l'allineamento con le date e i chiarimenti, quindi valuta rapidamente le lacune utilizzando l'albero decisionale, l'elenco del Livello A e lo screening PBT/vPvB per verificare se i precedenti ERA supportano l'etichettatura e i piani attuali. Quando utilizzi studi storici, verifica la conformità OECD/GLP, ottieni lettere di accesso e aggiorna le revisioni della letteratura con nuovi dati di ecotossicità e destino che potrebbero alterare i fattori di attivazione o i rischi.
Ricalcola il PECSW utilizzando l'epidemiologia attuale, aggrega tra le indicazioni e pianifica gli aggiornamenti di Livello B solo quando i quozienti di rischio o i fattori di attivazione lo richiedono, per abbreviare le tempistiche e concentrare la spesa. Prepara bozze di dichiarazioni ambientali SmPC/PL e misure di mitigazione del rischio per allineare le conclusioni del Modulo 1.6 e le informazioni sul prodotto durante le fasi di valutazione.
I nostri esperti del team Non-Clinico di Freyr possono collaborare con i promotori per garantire un audit di prontezza ERA, confrontando il Modulo 1.6 con le linee guida del 2024. Ciò aiuta a colmare tempestivamente le lacune probatorie e riduce i rischi nelle revisioni con una narrazione ambientale difendibile e trasparente, accelerando così le approvazioni e proteggendo i tuoi piani di lancio.
