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In unserem früheren Blog über die aktuellen Ansichten der US FDA zu Änderungen nach der Zulassung haben wir erörtert, auf welche Antragsarten die Branchenleitlinie der FDA zu Änderungen nach der Zulassung von Arzneistoffen anwendbar ist und welche Arten von Änderungen sie hervorhebt. Da in der Leitlinie mehrere Änderungen besprochen werden, ist es entscheidend, jede Art von Änderung zu entschlüsseln, die möglichen Auswirkungen zu untersuchen und die Behörde darüber auf dem Laufenden zu halten, um die weitere Marktfähigkeit des Arzneimittelprodukts zu gewährleisten. Die Leitlinie erläutert die Änderungen weiter und erklärt, was genau jede Art von Änderung beinhaltet. Um Ihnen eine detaillierte Darstellung jeder Änderung zu geben, besprechen wir sie hier ausführlich, wie von der FDA dargelegt.
1. Änderungen an der Einrichtung, Maßstabsänderungen und Änderungen an der Ausrüstung
Selbst eine einzige Änderungsspezifikation kann das Endergebnis der gesamten Arzneimittelformulierung beeinflussen. Änderungen an der Einrichtung, am Maßstab oder an der Ausrüstung müssen der Gesundheitsbehörde gemeldet oder mitgeteilt werden. Dabei ist zu beachten, dass Anpassungen der Prozessparameter bei solchen Änderungen nur auf das Notwendige beschränkt sein sollten, um neue Geräte zu integrieren. Eine detaillierte Aufstellung der Änderungen an Einrichtung, Maßstab und Ausrüstung finden Sie im Folgenden:
- Änderungen an der Einrichtung:
Standortänderungen sind Änderungen des Herstellungsortes von Zwischenprodukten sowie unfertigen und fertigen Arzneimittelwirkstoffen sowohl für unternehmenseigene als auch für Lohnherstellungsbetriebe. Der Antragsteller oder DMF-Inhaber ist dafür verantwortlich, dass jede neue Einrichtung den aktuellen Good Manufacturing Practice (cGMP)-Vorschriften entspricht. Typische Standortänderungen, die gemeldet werden müssen, sind unter anderem:
- Hinzufügung einer neuen Lohnherstellungsanlage für ein Zwischenprodukt durch den Wirkstoffhersteller oder einen bestehenden Lohnhersteller
- Hinzufügung oder Verlegung einer internen Anlage zur Herstellung von Zwischenprodukten an einen anderen Standort
- Übertragung einer neuen Lohnherstellungsanlage für ein Zwischenprodukt durch den Wirkstoffhersteller oder einen bestehenden Lohnhersteller
- Die Hinzufügung oder Verlegung einer internen Anlage zur Herstellung von Zwischenprodukten an einen anderen Standort
- Übertragung eines zusätzlichen Herstellungsschritts an eine bereits für die anderen Herstellungsschritte genutzte Anlage
- Änderung der Anlage für die Endreinigung oder finale Bearbeitung des Wirkstoffs
- Hinzufügung einer alternativen Herstellungsanlage für den Wirkstoff
- Maßstabsänderungen:
Maßstabsänderungen beziehen sich auf Änderungen der Chargengröße außerhalb des validierten Maßstabs für Zwischenprodukte und den fertigen/unfertigen Wirkstoff. Dieser Abschnitt ist relevant für Maßstabsänderungen, bei denen Geräte mit den folgenden Eigenschaften verwendet werden.
- Gleiche Ausrüstung wie im aktuellen Master-Batch-Record (MBR) aufgeführt
- Ausrüstung, die sich nur in der Kapazität von der im aktuellen MBR aufgeführten Ausrüstung unterscheidet
- Ausrüstung mit gleichem Konstruktionsmaterial, Design und Funktionsprinzip wie die im aktuellen MBR aufgeführte Ausrüstung
- Ausrüstungsänderungen:
Dies bezieht sich auf Änderungen an Geräten, die ein anderes Konstruktionsmaterial, Design oder Funktionsprinzip aufweisen als die im aktuellen MBR aufgeführten Geräte. Änderungen an Geräten in einer bestehenden Herstellungsanlage müssen gemeldet werden. Falls die Organisation einen Lohnhersteller beauftragt, muss eine Qualitätsvereinbarung zwischen den Parteien getroffen werden, um sicherzustellen, dass Änderungen an Geräten, die beim Lohnhersteller vorgenommen werden, dem Inhaber der Stammdokumentation gemeldet werden. Eine Umstellung auf neue Geräte mit anderem Konstruktionsmaterial, Design oder Funktionsprinzip birgt das größte Potenzial, die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs nachteilig zu beeinflussen, wenn diese geänderten Geräte während oder nach dem letzten Schritt oder nach nachfolgenden Verarbeitungsschritten wie den folgenden verwendet werden:
- Isolierung des Wirkstoffs
- Trocknung des Wirkstoffs
- Reduzierung der Partikelgröße des Wirkstoffs
2. Spezifikationsänderungen
Dieser Abschnitt enthält Informationen zu Spezifikationsänderungen an Rohstoffen wie Reagenzien und Lösungsmitteln, Zwischenprodukten, Wirkstoffen einschließlich unfertiger Wirkstoffen und Änderungen an Kontrollen für kritische Schritte (z. B. Tests zur Kontrolle von Reaktionsereignissen).
- Spezifikationsänderungen an Rohstoffen und Zwischenprodukten: Im Allgemeinen können Spezifikationsänderungen wie folgt kategorisiert werden:
- Änderungen zur Einhaltung von Arzneibuchänderungen, einschließlich der folgenden:
- USP-Monographie oder andere Arzneibuchmonographien31 für die Verfügbarkeit eines Rohstoffs
- USP-Monographie oder andere Arzneibuchmonographien für eine Statusaktualisierung eines Rohstoffs
- Änderungen, die eine höhere Qualitätssicherheit bieten:
- Verschärfung der Akzeptanzkriterien
- Hinzufügung einer neuen Verunreinigungskontrolle
- Überarbeitung eines bestehenden analytischen Verfahrens durch ein verbessertes Verfahren
- Änderung von Spezifikationen, die ausschließlich verbesserte analytische Verfahren betreffen
- Sonstige Spezifikationsänderungen:
- Lockerung der Akzeptanzkriterien
- Löschen eines Tests
- Ersetzen eines bestehenden analytischen Verfahrens durch ein neues Verfahren
- Änderung von Spezifikationen im Zusammenhang mit Änderungen bei Lieferant/Qualität von Reagenzien oder Lösungsmitteln, einschließlich der Verwendung von recycelten Lösungsmitteln
- Spezifikationsänderungen bei Wirkstoffen:
Diese Änderungen an Wirkstoffen oder unfertigen Wirkstoffen umfassen Ergänzungen, Streichungen oder Änderungen an analytischen Verfahren. Die genaue Art der Spezifikationsänderungen ist wie folgt.
- Wenn eine USP-Monographie verfügbar wird oder aktualisiert wird, sollten die Spezifikationen des Wirkstoffs entsprechend den Arzneibuchstandards aktualisiert werden.
- Eine angemessene Begründung muss immer dann vorgelegt werden, wenn ein bestehender Test gelöscht oder ein Routinetest in einen Skip-Test geändert wird.
3. Änderungen im Herstellungsprozess
Änderungen am Herstellungsprozess beim/nach dem letzten Lösungsschritt werden als potenziell stark nachteilig für das Verunreinigungsprofil und die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs angesehen. Dieser Abschnitt umfasst eine Reihe solcher prozessbezogenen Änderungen.
- Änderungen, die nicht den Syntheseweg betreffen:
- Änderungen bei den Teilschritten, wie Hinzufügen, Löschen, Ändern der Reihenfolge oder Wiederholen eines bestehenden Teilschritts im Routinebetrieb
- Hinzufügen oder Löschen von Rohmaterialien wie Reagenzien und Lösungsmitteln oder Hilfsstoffen wie Harzen, Verarbeitungshilfsmitteln usw.
- Änderungen in der Lösungsmittelzusammensetzung (außer für ein analytisches Verfahren, das unter Spezifikationsänderungen fällt)
- Änderungen von Prozessparametern wie Temperatur, pH-Wert, Reagenzien-Stöchiometrie, Zeit usw., die nicht mit Maßstabs- oder Geräteänderungen zusammenhängen
- Änderungen im Syntheseweg in einem oder mehreren Schritten:
Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass diese Änderungen ein mittleres bis hohes Potenzial haben, das Verunreinigungsprofil des Arzneimittelwirkstoffs nachteilig zu beeinflussen. Der Herstellungsprozess sollte unter Verwendung des neuen Synthesewegs validiert werden. Verunreinigungsverschleppungsstudien und Spike-/Purge-Studien sollten gegebenenfalls durchgeführt werden. Die Kontrolle mutagener Verunreinigungen in oder voraussichtlich in der endgültigen Arzneimittelsubstanz sollte gemäß ICH M7 (Abschnitt 4.1) bewertet werden.
4. Änderungen der Ausgangsmaterialien
Änderungen des Lieferanten des Ausgangsmaterials können das Verunreinigungsprofil eines Arzneimittelwirkstoffs nachteilig beeinflussen, abhängig vom Ausgangsmaterial und dessen Nähe zum Arzneimittelwirkstoff. Änderungen des Synthesewegs oder des Herstellungsprozesses des Ausgangsmaterials, die zu Änderungen der Spezifikation des Ausgangsmaterials führen, könnten ein höheres Risiko darstellen. Die in ICH Q7 beschriebene gute Herstellungspraxis gilt für Änderungen bei aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen.
5. Änderungen am Behältnis-Verschluss-System
Die Anweisungen dazu, was als Änderungen an geschlossenen Verschlusssystemen gilt und wie damit umzugehen ist, sind in der von der FDA veröffentlichten Branchenrichtlinie enthalten. Organisationen, die Änderungen nach der Zulassung vornehmen, werden angewiesen, dem angegebenen Link zu folgen.
6. Mehrfachänderungen
Mehrfachänderungen sind solche Änderungen, die eine Kombination der bisher behandelten Änderungen umfassen. Zum Beispiel: Eine Änderung zu einer neuen Quelle für den Wirkstoff, die eine Änderung der Anlage mit sich bringt, und eine beliebige Anzahl von Änderungen im Herstellungsprozess, die potenziell einen anderen Syntheseweg einschließen können, können als Mehrfachänderung bezeichnet werden.
Mit umfassenden Informationen zum Glossar, zur Identifizierung von Änderungen an Wirkstoffen nach der Zulassung und zu deren Meldung kann die Leitlinie komplex erscheinen und schwer zu entschlüsseln sein. Daher ist es für Organisationen notwendig, einen Experten für Regulatory Affairs zu konsultieren, um die Kriterien für Änderungen nach der Zulassung gründlich zu verstehen und vorsichtig in Richtung Compliance vorzugehen. Informieren Sie sich. Halten Sie die Vorschriften ein.
