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Gesundheitsbasierte Expositionsgrenzwerte (HBEL), auch als zulässige Tagesdosis (PDE) oder akzeptable Tagesdosis (ADE) bezeichnet, werden zur Berechnung der maximal zulässigen Verschleppung (MAC/MACO) oder der maximal sicheren Verschleppung (MSC) bei der Validierung der pharmazeutischen Reinigung verwendet. Ebenso tragen Arbeitsplatzgrenzwerte (OEL) dazu bei, dass die Luftkonzentration von Pharmazeutika innerhalb akzeptabler Grenzen liegt, um die Sicherheit der Mitarbeiter in Produktionsumgebungen zu gewährleisten.
Nach der Implementierung der Leitlinie der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur „Festlegung gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwerte für die Risikoidentifizierung bei der Herstellung verschiedener Arzneimittel in gemeinsamen Anlagen (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)“ hat sich ein Paradigmenwechsel im pharmazeutischen Reinigungsvalidierungsprozess vollzogen. Die Leitlinie betont die Bestimmung von PDE-Werten auf der Grundlage hochwissenschaftlicher Methoden und Ansätze. Diese Leitlinie, zusammen mit anderen von verschiedenen Regulierungsbehörden, befürwortet nachdrücklich die Einführung eines gesundheitsbasierten Risikobewertungsansatzes in der PDE-Bestimmungsstrategie.
Dieser Blog bietet einen allgemeinen Überblick über die bewährten Verfahren, die unsere Toxikologen bei der Erstellung von PDE/ADE- oder OEL-Berichten bei Freyr anwenden. Der Prozess kann in den folgenden sieben (07) Schritten durchgeführt werden, die einen methodischen Ablauf bei der Bestimmung der HBEL-Anforderungen gewährleisten:
- Die Verbindung verstehen
- Durchführung einer effektiven Literaturrecherche
- Zusammenfassen von Daten/Informationen auf logische Weise
- Auswahl der PODs
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
- Konformität und weitere wichtige Überlegungen
Lassen Sie uns nun jeden Schritt im Detail erläutern, um ein umfassendes Verständnis der Praktiken zu erhalten:
- Die Verbindung verstehen
Es ist unerlässlich, die pharmakologische Klasse, den Wirkmechanismus und die Indikationen des Wirkstoffs gleich zu Beginn zu verstehen, bevor eine geeignete PDE-Bestimmungsstrategie entwickelt wird. Diese Informationen helfen dabei, eine effektive Literaturrecherche zu planen, bei Bedarf eine geeignete Read-Across-Strategie auszuwählen und jeden anderen spezifischen Ansatz zu verfolgen.
- Durchführung einer effektiven Literaturrecherche
Eine gut definierte und gründliche Literaturrecherchestrategie ist ein entscheidender Aspekt eines hochwertigen PDE-Berichts. Sie sollte geeignete Checklisten von Quellen enthalten, aus denen die relevantesten Daten/Informationen bezogen werden können. Das Fehlen wichtiger Informationen kann die Qualität des Berichts beeinträchtigen und die Gesamtbewertung beeinflussen. Ebenso ist die Bereitstellung vieler unnötiger oder irrelevanter Informationen ein Hindernis für fundierte wissenschaftliche Beurteilungen. Daher sind ein geplanter und gut dokumentierter Literaturrechercheprozess sowie die Fähigkeit, relevante Informationen zu sortieren, entscheidend für die Erstellung hochwertiger PDE-Berichte.
- Zusammenfassen von Daten/Informationen auf logische Weise
Sobald die Daten/Informationen gesammelt wurden, ist es wichtig, diese Informationen logisch unter geeigneten Überschriften/Unterüberschriften zu kategorisieren. Die Daten/Informationen sollten die entsprechenden Quellenangaben enthalten. Sie sollten bei Bedarf in tabellarischer Form zusammengefasst werden. Darüber hinaus sollten für jede Gefahr angemessene Schlussfolgerungen gezogen werden, damit der Leser/Prüfer die Kernbotschaft leicht verstehen kann.
- Auswahl des Point of Departure (POD)
Dies ist das wichtigste Element eines jeden PDE- oder OEL-Berichts, das einen direkten Einfluss auf den endgültigen PDE- oder OEL-Wert hat. Abhängig von der Art und Relevanz der in verschiedenen nicht-klinischen oder klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen können ein (01) oder mehrere Ausgangspunkte (PODs) für einen bestimmten Wirkstoff ausgewählt werden. Es ist auch wichtig, eine fundierte wissenschaftliche Begründung/Argumentation für jeden ausgewählten POD zu liefern (zum Beispiel, wie eine bestimmte Studie/Dosis für die PDE- oder OEL-Bestimmung relevant ist). Dies erfordert eine kritische Bewertung aller verfügbaren Daten zu unerwünschten und nicht-unerwünschten Wirkungen und deren potenzielle Relevanz für die Risikobewertung beim Menschen. Zusätzlich zu nicht-klinischen Studien liefert eine gründliche Bewertung der in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten unerwünschten Wirkungen wertvolle Erkenntnisse für die Auswahl einer geeigneten Humandosis als einen der PODs.
- Verwendung von Anpassungsfaktoren
Die Leitlinien der EMA und des Internationalen Rates für die Harmonisierung technischer Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH) (Q3C und Q3D) enthalten allgemeine Vorschriften zum Gesamtansatz für die Auswahl verschiedener Anpassungsfaktoren (F1–F5). Der Toxikologe sollte jedoch sein Urteilsvermögen anwenden, um zu verstehen, wie die Anpassungsfaktoren basierend auf dem wahrgenommenen Risiko und/oder anderen Überlegungen wie PK-Korrektur, Akkumulationsanpassung und der Verwendung zusätzlicher modifizierender Faktoren zur Berücksichtigung verbleibender Unsicherheiten in der POD-Studie zu nutzen sind. Er sollte eine klare und fundierte wissenschaftliche Begründung/Argumentation zur Unterstützung jedes in der Berechnung verwendeten Anpassungsfaktors liefern. Inkonsistenzen oder eine unsachgemäße Verwendung von Anpassungsfaktoren können zu übertrieben konservativen oder unangemessen hohen PDE- oder OEL-Werten führen. Ein gut ausgebildeter und qualifizierter Toxikologe würde im Allgemeinen einen pragmatischen Ansatz verfolgen, der auf einer kritischen Bewertung aller verfügbaren Daten/Informationen und potenziellen Risiken basiert.
- Schlussfolgerungen und Empfehlungen
Ein hochwertiger PDE- oder OEL-Bericht sollte eine ordnungsgemäße Schlussfolgerung mit den abgeleiteten PDE- oder OEL-Werten aus verschiedenen PODs und einem endgültigen empfohlenen PDE- oder OEL-Wert enthalten. Im Allgemeinen wird der niedrigste PDE- oder OEL-Wert als endgültig betrachtet und in den Berichten empfohlen. Der Toxikologe kann jedoch einen höheren Wert empfehlen, basierend auf seiner Relevanz für den Menschen, und diesen mit einer entsprechenden wissenschaftlichen Begründung untermauern.
- Konformität und weitere wichtige Überlegungen
Der Toxikologe ist dafür verantwortlich, dass der PDE-Bericht den Empfehlungen der EMA oder gegebenenfalls anderen länderspezifischen Leitlinien und Vorschriften entspricht. Der Bericht sollte eine Zusammenfassungsseite (in der Regel die erste oder zweite Seite) mit Details zum Wirkstoff, empfohlenen PDE- oder OEL-Werten (falls erforderlich, routenspezifisch), Details zur POD-Studie, einschließlich des No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)/ No Observed Effect Level (NOEL) oder der für die Berechnung des endgültigen PDE- oder OEL-Werts ausgewählten Dosis enthalten.
Die Zusammenfassung sollte auch eine Liste der hervorzuhebenden Gefahren gemäß den EMA-Leitlinien enthalten. Ein hochwertiger Bericht sollte eine detaillierte Darstellung der angewandten Strategie und Methodik zur PDE- oder OEL-Bestimmung enthalten, unter besonderer Bezugnahme auf die befolgten Leitlinien oder andere wissenschaftliche Veröffentlichungen, die bei der Erstellung des Berichts verwendet wurden.
Insgesamt sollte der PDE- oder OEL-Bericht ein umfassendes wissenschaftliches Dokument sein, das vollständige Details der angewandten Methodik sowie eine Zusammenfassung der Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie, einschließlich der unerwünschten Wirkungen beim Menschen, enthält. Auftraggeber sollten die Qualifikationen und Erfahrungen des Toxikologen bewerten und den Dienstleister (Lieferanten) für PDE- oder OEL-Berichte gemäß den aktuellen Good Manufacturing Practice (GMP)-Anforderungen qualifizieren; zusätzlich müssen sie die Qualifizierungsunterlagen pflegen. Unser hoch erfahrenes und qualifiziertes Team von Toxikologen (zertifiziert durch die European Registered Toxicologists [ERT] und das Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) bei Freyr hat zahlreiche hochwertige PDE- und OEL-Berichte für Hunderte von globalen Pharmaunternehmen erstellt. Kontaktieren Sie uns für Unterstützung bei Ihren PDE/ADE- oder OEL-Anforderungen!
