,
5 min czytania
W naszym wcześniejszym wpisie na blogu na temat aktualnego podejścia Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do zmian po zatwierdzeniu, omówiliśmy, do jakich typów wniosków stosują się wytyczne branżowe FDA dotyczące zmian po zatwierdzeniu substancji leczniczych oraz jakie typy zmian są w nich podkreślane. Ponieważ w wytycznych omówiono wiele zmian, rozszyfrowanie każdego rodzaju zmiany, badanie możliwych skutków i informowanie agencji o nich jest kluczowe dla utrzymania ciągłej zbywalności produktu leczniczego. Rozwijając temat zmian, wytyczne dalej wyjaśniają, co dokładnie każdy rodzaj zmiany pociąga za sobą. Aby przedstawić szczegółowy opis każdej zmiany, omawiamy je tutaj szczegółowo, zgodnie z opinią FDA.
1. Zmiany w Obiektach, Zmiany Skali i Zmiany w Wyposażeniu
Nawet jedna zmiana specyfikacji może wpłynąć na końcowy wynik całej formulacji leku. Zmiany dotyczące obiektu, skali produkcji lub sprzętu należy zgłosić lub poinformować o nich organ regulacyjny. Należy zauważyć, że wprowadzając te zmiany, korekty parametrów procesu powinny być ograniczone wyłącznie do tych, które są niezbędne do dostosowania nowego sprzętu. Szczegółowy opis zmian dotyczących obiektu, skali produkcji i sprzętu przedstawiono poniżej:
- Zmiany w obiektach:
Zmiany w zakładzie to zmiany w lokalizacji miejsca wytwarzania półproduktów oraz niedokończonych i gotowych substancji leczniczych, zarówno w zakładach własnych firmy, jak i w zakładach produkcyjnych działających na zlecenie. Wnioskodawca lub posiadacz DMF jest odpowiedzialny za zapewnienie, że każdy nowy zakład jest zgodny z obowiązującymi przepisami dobrej praktyki wytwarzania (cGMP). Typowe zmiany w zakładzie, które należy zgłosić, obejmują między innymi:
- Dodanie nowego zakładu produkcyjnego na zlecenie dla półproduktu przez producenta substancji czynnej lub istniejącego producenta kontraktowego
- Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego zakładu produkcji półproduktów do innej lokalizacji
- Przeniesienie nowego zakładu produkcji kontraktowej dla półproduktu przez producenta substancji czynnej lub istniejącego producenta kontraktowego
- Dodanie lub przeniesienie wewnętrznego zakładu produkcji półproduktów do innej lokalizacji.
- Przeniesienie dodatkowego etapu produkcji do zakładu już wykorzystywanego do innych etapów produkcji.
- Zmiana zakładu do końcowego oczyszczania lub końcowej manipulacji substancji czynnej
- Dodanie alternatywnego zakładu produkcyjnego dla substancji leczniczej
- Zmiany skali:
Zmiany skali to zmiany dotyczące wielkości partii poza zatwierdzoną skalą dla półproduktów oraz gotowej/niegotowej substancji czynnej. Sekcja ta dotyczy zmian skali, które wykorzystują sprzęt o następujących cechach.
- Ten sam sprzęt, co wymieniony w aktualnym głównym zapisie partii (MBR)
- Sprzęt różniący się jedynie pojemnością od sprzętu wymienionego w obecnym MBR
- Sprzęt o tym samym materiale konstrukcyjnym, projekcie i zasadzie działania co sprzęt wymieniony w obecnym MBR
- Zmiany wyposażenia:
Dotyczy to zmian w sprzęcie, który ma inny materiał konstrukcyjny, konstrukcję lub zasadę działania niż sprzęt wymieniony w obecnym MBR. Zmiany w sprzęcie w istniejącym zakładzie produkcyjnym muszą być zgłaszane. W przypadku, gdy organizacja korzysta z producenta kontraktowego, należy zawrzeć umowę jakościową między stronami, aby zapewnić, że zmiany w sprzęcie dokonane u producenta kontraktowego są zgłaszane posiadaczowi pliku głównego. Zmiana na nowy sprzęt o innym materiale konstrukcyjnym, konstrukcji lub zasadzie działania ma największy potencjał negatywnego wpływu na właściwości fizyczne substancji leczniczej, jeśli ten zmieniony sprzęt jest używany podczas lub po ostatnim etapie lub po kolejnych procedurach przetwarzania, takich jak:
- Izolowanie substancji leczniczej
- Suszenie substancji czynnej
- Zmniejszanie rozmiaru cząstek substancji czynnej
2. Zmiany w specyfikacji
Ta sekcja zawiera informacje dotyczące zmian w specyfikacjach surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, półproduktów, substancji leczniczych, w tym niedokończonych substancji leczniczych, oraz zmian w kontrolach krytycznych etapów (np. testów kontroli przebiegu reakcji).
- Zmiany w specyfikacjach surowców i półproduktów: Ogólnie zmiany w specyfikacjach można podzielić na:
- Zmiany wprowadzone w celu zachowania zgodności ze zmianami w farmakopei, w tym następujące:
- Monografia USP lub inne monografie farmakopealne31 w celu sprawdzenia dostępności surowca
- Monografia USP lub inne monografie farmakopealne w celu aktualizacji statusu surowca
- Zmiany, które zapewniają większą pewność jakości:
- Zaostrzanie kryteriów akceptacji
- Dodanie nowej kontroli zanieczyszczeń
- Zmiana istniejącej procedury analitycznej na ulepszoną procedurę
- Zmiana specyfikacji związanych wyłącznie z ulepszonymi procedurami analitycznymi
- Inne zmiany w specyfikacji:
- Łagodzenie kryteriów akceptacji
- Usuwanie testu
- Zastępowanie istniejącej procedury analitycznej nową procedurą
- Zmiana specyfikacji związanych ze zmianami dostawcy/gatunku odczynników lub rozpuszczalników, w tym stosowanie rozpuszczalników z recyklingu
- Zmiany w specyfikacjach substancji leczniczych:
Zmiany te, dotyczące substancji czynnej lub nieprzetworzonej substancji czynnej, obejmują dodania, usunięcia lub zmiany procedur analitycznych. Dokładny charakter zmian w specyfikacjach jest następujący.
- Gdy monografia USP staje się dostępna lub jest aktualizowana, specyfikacje substancji leczniczej powinny być odpowiednio zaktualizowane zgodnie ze standardami farmakopealnymi.
- Należy przedstawić odpowiednie uzasadnienie za każdym razem, gdy istniejący test jest usuwany lub rutynowy test jest zmieniany na test pominięty.
3. Zmiany w procesie produkcyjnym
Zmiany w procesie wytwarzania na etapie końcowego roztworu lub po nim uważa się za mające wysoki potencjał negatywnego wpływu na profil zanieczyszczeń i właściwości fizyczne substancji czynnej. Ta sekcja obejmuje szereg takich zmian związanych z procesem.
- Zmiany, które nie dotyczą drogi syntezy:
- Zmiany w operacjach jednostkowych, takie jak dodanie, usunięcie, zmiana kolejności lub powtórzenie istniejącej operacji jednostkowej na zasadzie rutynowej
- Dodanie lub usunięcie surowców, takich jak odczynniki i rozpuszczalniki, lub materiałów pomocniczych, takich jak żywice, środki wspomagające przetwarzanie itp.
- Zmiany w składzie rozpuszczalnika (inne niż dla procedury analitycznej objętej zmianami w specyfikacji)
- Zmiany parametrów procesu, takich jak temperatura, pH, stechiometria reagentów, czas itp., które nie są związane ze zmianami skali lub sprzętu.
- Zmiany w drodze syntezy w jednym lub kilku etapach:
Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że zmiany te mają umiarkowany do wysokiego potencjał negatywnego wpływu na profil zanieczyszczeń substancji leczniczej. Proces wytwarzania powinien zostać zatwierdzony przy użyciu nowej drogi syntezy. W stosownych przypadkach należy przeprowadzić badania przenoszenia zanieczyszczeń oraz badania z dodawaniem/usuwaniem. Kontrolę zanieczyszczeń mutagennych obecnych lub spodziewanych w końcowej substancji leczniczej należy ocenić zgodnie z ICH M7 (sekcja 4.1).
4. Zmiany w materiałach wyjściowych
Zmiany dostawcy surowca wyjściowego mogą potencjalnie negatywnie wpłynąć na profil zanieczyszczeń substancji leczniczej, w zależności od surowca wyjściowego i jego bliskości do substancji leczniczej. Zmiany w drodze syntezy lub procesie wytwarzania surowca wyjściowego, które skutkują zmianami w jego specyfikacji, mogą wiązać się z wyższym poziomem ryzyka. Dobre praktyki wytwarzania, opisane w ICH Q7, mają zastosowanie do zmian w aktywnych składnikach farmaceutycznych.
5. Zmiany w zamkniętym systemie zamknięcia
Instrukcje dotyczące tego, co jest uważane za zmiany w systemie zamknięcia i jak sobie z nimi radzić, są zawarte w wytycznych branżowych wydanych przez FDA. Organizacje wprowadzające zmiany po zatwierdzeniu są proszone o skorzystanie z podanego linku.
6. Wiele zmian
Zmiany wielokrotne to takie, które łączą w sobie kilka wcześniej omówionych zmian. Na przykład, zmiana źródła surowca do produkcji leku, która pociąga za sobą zmianę zakładu produkcyjnego oraz szereg zmian w procesie wytwarzania, w tym potencjalnie inną drogę syntezy, może być uznana za zmianę wielokrotną.
W związku z obszernymi informacjami dotyczącymi słownika, identyfikacji zmian po zatwierdzeniu substancji leczniczych oraz sposobu ich zgłaszania, wytyczne mogą wydawać się skomplikowane do rozszyfrowania. Dlatego, koniecznym działaniem dla organizacji jest skonsultowanie się z ekspertem ds. Spraw regulacyjnych w celu dokładnego rozpoznania kryteriów dla zmian po zatwierdzeniu i ostrożnego dążenia do zgodności. Bądź poinformowany. Bądź zgodny.
