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Begleitdiagnostika (CDx) sind In-vitro-Diagnostika, die in Verbindung mit therapeutischen Arzneimitteln verwendet werden, um deren Eignung für die Patienten zu bestimmen. Um die CDx in der Europäischen Union in Verkehr zu bringen, ist der Hersteller verpflichtet, technische und andere relevante Dokumente bei der Benannten Stelle (NB) zur technischen und Konformitätsbewertung einzureichen. Die Benannte Stelle (NB) würde das Konformitätszertifikat nach Abschluss der Bewertung ausstellen.
Die Konformitätsbewertung und die einzureichenden Dokumente hängen von der Art des Produkts ab, das auf den Markt gebracht wird –
- Gemeinsam entwickeltes CDx: Ein Begleitdiagnostikum wird parallel zum therapeutischen Arzneimittel entwickelt.
- Follow-on CDx: Ein Begleitdiagnostikum wird mit der gleichen Zweckbestimmung wie das ursprünglich entwickelte CDx und mit dem gleichen Ziel-Biomarker entwickelt.
Die Konformitätsbewertung durch die Benannte Stelle (NB) wird durchgeführt, um zu überprüfen, ob alle Standardanforderungen erfüllt wurden. Abschnitt 5.2 von Anhang IX der EU IVDR 2017/746 entspricht der Konformitätsbewertung von Begleitdiagnostika, und die Hersteller müssen die Details zu folgenden Punkten einreichen:
- Produktbeschreibung und Spezifikation (einschließlich Varianten und Zubehör)
- Informationen, die mit dem Gerät geliefert werden (Etiketten, Gebrauchsanweisungen (IFU) usw.)
- Informationen zu Design und Herstellung
- Allgemeine Sicherheit und Leistung
- Risikoanalyse und Risikomanagement
- Zusammenfassung der Sicherheit und Leistung
Die Benannte Stelle (NB) kann im Rahmen der Konformitätsbewertung eine wissenschaftliche Stellungnahme zum Arzneimittel einholen. Die Benannte Stelle (NB) konsultiert die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) oder die zuständigen Behörden für Arzneimittel gemäß der Richtlinie 2001/83/EG. Die Benannte Stelle (NB) kann die EMA konsultieren, wenn –
- das Arzneimittel in den obligatorischen Geltungsbereich fällt und das zentralisierte Verfahren angewendet wird (eine einzige Bewertung wird durchgeführt und das Produkt in der gesamten Europäischen Union zugelassen)
- das Arzneimittel bereits zugelassen ist oder für dasselbe im Rahmen des zentralisierten Verfahrens unter optionalem Geltungsbereich geprüft wird
Die EMA hat ein spezifisches Leitliniendokument zum Konsultationsverfahren für Begleitdiagnostika veröffentlicht, und das Konsultationsverfahren ist in verschiedene Phasen unterteilt –
- Voreinreichung
- Einreichung
- Bewertung
- Nachkonsultation
Phase der Voreinreichung
Die Benannte Stelle (NB) muss das Schreiben zur „Einreichungsabsicht“ drei (03) Monate vor dem Einreichungsdatum des Antrags auf wissenschaftliche Stellungnahme bei der EMA einreichen. Ein Berichterstatter wird vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) ernannt, und im Falle fortgeschrittener Therapien wird ein weiterer Berichterstatter vom Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) zusammen mit dem CHMP-Berichterstatter ernannt. Alle Fragen zum Konsultationsverfahren sollten innerhalb von zwei (02) Monaten nach dem geplanten Einreichungsdatum vorgelegt werden.
Einreichungsphase
Die Benannte Stelle (NB) muss den Antrag zusammen mit anderen relevanten Dokumenten beim CHMP/CAT einreichen. Der Antrag sollte ein Antragsformular, ein Anschreiben, einen Entwurf der Gebrauchsanweisung (IFU) und einen Entwurf der Zusammenfassung der Sicherheit und Leistung (SSP) umfassen. Die Konsultationsbewertung durch den CHMP/CAT basiert auf der Eignung des Begleitdiagnostikums und des/der beteiligten Arzneimittel(s). Die Eignung kann hinsichtlich der wissenschaftlichen Begründung für die Biomarker-Auswahl, des klinischen Nutzens und der Patientensicherheit sowie der klinischen und analytischen Leistung des Produkts bewertet werden. Da die Benannte Stelle (NB) das Design-Dossier bereits geprüft hat, umfasst die Konsultation nur die Diskussion, die für die Eignung des Begleitdiagnostikums für das/die beteiligte(n) Arzneimittel relevant ist.
Bewertungsphase
Nach Einleitung des Konsultationsverfahrens wird die EMA innerhalb von sechzig (60) Tagen ihre wissenschaftliche Stellungnahme abgeben. Dieser Zeitraum kann bei weiteren offenen Punkten verlängert werden. Bei Bedenken oder Klärungsbedarf seitens des CHMP/CAT wird den Benannten Stellen (NBs) eine Liste von Fragen übermittelt, die innerhalb des vorgegebenen Zeitrahmens beantwortet werden müssen. Nach der Bewertung wird die wissenschaftliche Stellungnahme vom CHMP erarbeitet und herausgegeben. Im Falle von neuartigen Therapien gibt der CHMP die wissenschaftliche Stellungnahme auf der Grundlage des Entwurfs der Stellungnahme des CAT ab. Dieses Dokument wird dann an die Benannte Stelle (NB) gesendet. Auf der Grundlage dieser Stellungnahme übermittelt die Benannte Stelle (NB) ihre endgültige Entscheidung an die EMA.
Nachkonsultationsphase
Werden Änderungen am Gerät vorgenommen, die die Leistung oder den Verwendungszweck beeinflussen, wird eine Folgekonsultation eingeleitet. Die Benannte Stelle (NB) prüft diese Änderungen und konsultiert die EMA dazu. Hält die Benannte Stelle (NB) dies für eine neue Konformitätsbewertung, wird eine neue Erstkonsultation durchgeführt.
Die Konsultation ist ein wichtiger Aspekt bei der Zulassung von Begleitdiagnostika und der anschließenden Platzierung des Produkts auf dem EU-Markt. Es ist für Hersteller von Begleitdiagnostika unerlässlich, ein angemessenes Verständnis des Konsultationsverfahrens zwischen den Benannten Stellen (NBs) und den zuständigen Behörden oder der EMA zu haben. Die Hersteller sollten die Fristen für die Konsultation in der gesamten Projektplanung berücksichtigen und die Einreichungsunterlagen entsprechend planen.
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