Die Vorschrift der FDA zu Schwangerschaft, Stillzeit und Kennzeichnung (PLLR): Einblicke in die abschnittsweisen Änderungen.

Die Pregnancy, Lactation and Labeling Rule (PLLR) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (USFDA), die im Juni 2015 in Kraft trat, legt einen Kennzeichnungsstandard für verschreibungspflichtige Arzneimittel fest, die während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden können. Um die aktuellen Kennzeichnungsinformationen für verschreibungspflichtige Arzneimittel zu verbessern, konzentriert sich die neue Regelung darüber hinaus auch stärker auf Inhalts- und Formatänderungen gemäß der Physician Labeling Rule (PLR).

Der Arzneimittelkonsum während der Schwangerschaft und Stillzeit liegt oft im Ermessen der Ärzte. Einem Bericht zufolge nimmt eine schwangere Frau im Durchschnitt zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft 2,6 verschreibungspflichtige Medikamente ein. Uninformierter oder falsch angewendeter Arzneimittelgebrauch während dieser Zeit kann zu gesundheitlichen Komplikationen führen, denen die USFDA mit notwendigen Anweisungen durch diese Leitlinie entgegenwirken will.

Die Kennzeichnung verschreibungspflichtiger Arzneimittel unterstützt medizinisches Fachpersonal bei der Verschreibung geeigneter Medikamente. Dies wiederum hilft ihnen, besser mit den Patienten zu kommunizieren, was auch die Wachsamkeit erhöht. Mit der PLLR will die FDA eine einheitliche Kommunikation der Risiken und Vorteile von Arzneimitteln erreichen, die während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden können. 

Die PLLR gilt für eine Reihe von Anträgen, darunter Anträge auf Zulassung neuer Arzneimittel (NDAs), Anträge auf Zulassung biologischer Produkte (BLAs) und Wirksamkeitszusätze zu BLAs. Die aktualisierte PLLR-Leitlinie der FDA sieht die Zuweisung neuer Unterabschnitte unter folgenden Punkten vor:

• 8.1 Schwangerschaft
• 8.2 Stillzeit und,
• 8.3 Frauen und Männer im gebärfähigen Alter des Abschnitts ANWENDUNG IN SPEZIELLEN POPULATIONEN der vollständigen Fachinformation (FPI)

8.1 Schwangerschaft

Zuvor befasste sich dieser Unterabschnitt mit Informationen zu Wehen und Entbindung. Doch der Inhalt des endgültigen Entwurfs wurde geändert und dem Thema ‚Schwangerschaft‘ zugeordnet, mit zusätzlichen Informationen zu Wehen und Entbindung im selben Unterabschnitt der Kennzeichnung.

Zusätzlich, im Einklang mit Kommentaren von Patienten und Fachleuten, schafft die endgültige Regelung auch die langjährigen Schwangerschaftskategorien (A, B, C, D & X) ab, die bei der Kommunikation des Grades des fötalen Risikos als inkonsistent galten. Alternativ verlangt die endgültige Leitlinie eine zusammenfassende Beschreibung des Arzneimittelrisikos während der Schwangerschaft.

Die endgültige FDA-Regelung zur Kennzeichnung von Schwangerschaft und Stillzeit empfiehlt, dass Unterüberschriften und umfassende, relevante Informationen in den Unterabschnitten wie folgt dargestellt werden:

• Schwangerschafts-Expositionsregister – Das Register überwacht Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die das Arzneimittel während der Schwangerschaft anwenden. Es kann weggelassen werden, wenn es für das Arzneimittel nicht zutrifft.
• Risikozusammenfassung – Diese Unterüberschrift ist nicht optional. Sie muss Risikoaussagen und Entwicklungsergebnisse des Arzneimittels liefern, basierend auf verschiedenen Arten von Daten, die während der klinischen Tests des Arzneimittels gewonnen wurden, wie zum Beispiel:
  
  1. Risikoaussage basierend auf Humandaten
  2. Risikoaussage basierend auf Tierdaten
  3. Risikoaussage basierend auf Pharmakologie
• Klinische Hinweise – Dieser Unterabschnitt muss Informationen zur weiteren Unterstützung der Verschreibung und der Risiko-Nutzen-Beratung bieten. Es gibt 5 Überschriften unter diesem Unterpunkt. Wenn eine Überschrift nicht zutreffend ist, empfiehlt die endgültige Regelung, diese wegzulassen.
  
  1. Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryo/fetales Risiko
  2. Dosisanpassungen während der Schwangerschaft und der Postpartum-Periode
  3. Mütterliche Nebenwirkungen
  4. Fötale/Neonatale unerwünschte Reaktionen
  5. Geburt oder Entbindung
• Daten – Unter dieser Unterüberschrift müssen wissenschaftliche Daten aufgeführt werden, auf deren Grundlage die Risikozusammenfassung und die Klinischen Hinweise erstellt wurden. Die Daten müssen, soweit zutreffend, in den folgenden Kategorien relevant dargestellt werden.
  
  1. Humandaten
  2. Tierdaten

8.2 Stillzeit

Dieser Unterabschnitt wurde eingeführt und ersetzt den früheren Unterabschnitt „Stillende Mütter“. Zur besseren Übersichtlichkeit empfiehlt die endgültige Regelung zusätzliche Unterüberschriften in diesem Unterabschnitt.

• Risikozusammenfassung – Eine Risikozusammenfassung muss unabhängig von der Anwendbarkeit bereitgestellt werden. Wird das Arzneimittel von der Person, die es einnimmt, nicht systemisch resorbiert, muss dies im in der PLLR festgelegten Format angegeben werden. Wird es jedoch resorbiert, müssen die Ergebnisse unter den entsprechenden Überschriften gemeldet werden.
  
  1. Vorhandensein des Medikaments in der Muttermilch
  2. Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind
  3. Auswirkungen des Medikaments auf die Milchproduktion/-ausscheidung
  4. Risiko- und Nutzenaussage
• Klinische Hinweise – Dieser Unterabschnitt von 8.2 muss die nachfolgenden Überschriften mit den jeweils verfügbaren Informationen beschreiben. Sie müssen weggelassen werden, wenn der Antragsteller keine relevanten Informationen findet.
  
  1. Minimierung der Exposition
  2. Überwachung auf unerwünschte Reaktionen
• Daten – Ähnlich wie in Abschnitt 8.1 müssen unter dieser Unterüberschrift Daten zur Risikozusammenfassung und zu den Klinischen Hinweisen bereitgestellt werden. Sie können weggelassen werden, wenn keine Daten dazu verfügbar sind.

8.3 Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter

Dies ist ein neu erstellter/hinzugefügter Unterabschnitt. Er muss Informationen zu Schwangerschaftstests, Empfängnisverhütung und Unfruchtbarkeit enthalten, die zuvor auf verschiedene Abschnitte (Unterabschnitt Schwangerschaft und Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ der Kennzeichnung) verteilt waren. Die PLLR legt fest, dass dieser Unterabschnitt Informationen benötigt, wenn Empfehlungen/Anforderungen für Schwangerschaftstests und/oder Empfängnisverhütung vor, während oder nach der Arzneimitteltherapie bestehen und/oder menschliche und/oder tierische Daten vorliegen, die einen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und/oder Präimplantationsverluste aufgrund des Arzneimittels nahelegen. Die relevanten Informationen müssen, falls vorhanden, unter den unten angegebenen Kategorien bereitgestellt werden, soweit zutreffend.

• Schwangerschaftstests
• Empfängnisverhütung
• Unfruchtbarkeit

Des Weiteren hat die US FDA allgemeine Prinzipien empfohlen, die bei der Umsetzung von PLLR sichergestellt werden müssen. Das Verständnis dieser Prinzipien im Einzelnen zeigt sich wie folgt:

• Überarbeitung der Kennzeichnung: Es ist allgemein bekannt, dass der Inhalt der Kennzeichnung aktualisiert werden muss, sobald bestehende Kennzeichnungsinformationen geändert werden. Antragsteller sollten beachten, dass die überarbeitete Kennzeichnung, die den PLLR-Vorschriften entspricht, auch prüfen sollte, ob die aktuelle Version die neuesten Anforderungen widerspiegelt.
• Formatierung: Die PLLR verlangt fettgedruckte Unterabschnittsnummern und -titel in der FPI. Darüber hinaus empfiehlt die Regelung, dass Unterüberschriften innerhalb der Unterabschnitte kursiv und/oder unterstrichen werden. Die Überschriftentitel müssen entweder kursiv oder unterstrichen sein. Nach der Wahl eines Ansatzes aus diesen Empfehlungen muss eine konsistente Umsetzung in der gesamten Kennzeichnung gewährleistet sein.
• Querverweise: Querverweise für die PLLR folgen dem allgemeinen, für die PLR empfohlenen Prinzip. Um die Kennzeichnung detailliert und patientenrelevant zu gestalten, können nicht-inklusive Themen kurz erläutert werden müssen. In solchen Fällen muss eine kurze Erläuterung des Themas gegeben werden, gefolgt von einem Querverweis auf den Abschnitt für eine detaillierte Erörterung.

Zeitpläne für die Umsetzung

Die PLLR wird von der FDA als umfassender und endgültiger Leitfaden für die Kennzeichnung angesehen. Sie trat am 30. Juni 2015 in Kraft. Die Behörde hat großzügige Fristen (drei bis fünf Jahre) für die Umsetzung eingeräumt. Für alle Anträge für biologische Produkte oder Arzneimittel,

• die zwischen dem 30. Juni 2007 und dem 30. Juni 2015 zugelassen wurden, muss die PLLR innerhalb von 4 Jahren ab dem Inkrafttreten umgesetzt werden.
• Bei Anträgen, die am 30. Juni 2015 noch zur Genehmigung ausstanden, muss die PLLR innerhalb von 4 Jahren ab dem Inkrafttreten oder dem Genehmigungsdatum umgesetzt werden, je nachdem, welches Datum später liegt.
• Bei Einreichungen am oder nach dem 30. Juni 2015 muss die PLLR mit der Einreichung umgesetzt werden.
• Des Weiteren dürfen alle älteren Medikamente und rezeptfreien Produkte, die vor dem 30. Juni 2001 zugelassen wurden, weder eine buchstabenbasierte Schwangerschaftskategorie noch eine narrative Zusammenfassung aufweisen

Die Verschreibung von Arzneimitteln und Biologika für stillende und schwangere Frauen ist stark individualisiert. Eine fallweise Verschreibung erfordert daher einen ausführlichen Bericht aus den klinischen Studien des Antragstellers. Die neue Form der PLLR soll all diese Anforderungen erfüllen, um sie zu einer wirksamen Regel für die Umsetzung zu machen.

Die Regelung erfordert jedoch eine präzise Informationsgewinnung für bestehende Produkte und eine kontinuierliche Datenverfolgung für angehende Antragsteller. Es gibt weitere Kriterien, die im Hinblick auf einzelne Unterüberschriften und Überschriften zu entschlüsseln sind, wobei die Kennzeichnung auf der Regelung basiert. Antragsteller müssen zudem eine akzeptable Sprache in Inhalt und Format gewährleisten. Da sich die Regelung bereits in der Umsetzungsphase befindet, ist ein kompetenter Kennzeichnungsexperte erforderlich, um den Antrag zu betreuen und die Qualität vor der Einreichung sicherzustellen. Bleiben Sie informiert. Seien Sie konform.