,
4 minuty czytania
Limity ekspozycji oparte na zdrowiu (HBEL), zwane również wartościami dopuszczalnej dziennej ekspozycji (PDE) lub akceptowalnej dziennej ekspozycji (ADE), są wykorzystywane do obliczania maksymalnych dopuszczalnych limitów przeniesienia (MAC/MACO) lub maksymalnych bezpiecznych limitów przeniesienia (MSC) w walidacji czyszczenia farmaceutycznego. Podobnie, wartości dopuszczalnych poziomów narażenia zawodowego (OEL) pomagają zapewnić, że stężenie farmaceutyków w powietrzu mieści się w dopuszczalnych granicach, co zapewnia bezpieczeństwo pracowników w środowiskach produkcyjnych.
Nastąpiła zmiana paradygmatu w procesie walidacji czyszczenia w przemyśle farmaceutycznym po wdrożeniu wytycznych Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczących „ustalania limitów narażenia opartych na zdrowiu do stosowania w identyfikacji ryzyka w produkcji różnych produktów leczniczych w wspólnych obiektach (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)”. Wytyczne te podkreślają określanie wartości PDE w oparciu o wysoce naukową metodologię i podejścia. Niniejsze wytyczne, wraz z innymi pochodzącymi od różnych agencji regulacyjnych, zdecydowanie opowiadają się za przyjęciem podejścia do oceny ryzyka opartego na zdrowiu w strategii określania PDE.
Ten blog stanowi ogólne podsumowanie najlepszych praktyk przyjętych przez naszych toksykologów przy opracowywaniu raportów PDE/ADE lub OEL w Freyr. Proces ten można przeprowadzić, stosując siedem (07) poniższych kroków, które zapewniają metodyczny przebieg podczas określania wymagań HBEL:
- Zrozumienie związku chemicznego
- Przeprowadzanie skutecznego wyszukiwania literatury
- Podsumowywanie danych/informacji w logiczny sposób
- Wybór POD-ów
- Stosowanie współczynników korekcyjnych
- Wnioski i rekomendacje
- Zgodność i inne ważne kwestie
Przeanalizujmy teraz każdy krok szczegółowo, aby uzyskać wyczerpujące zrozumienie praktyk:
- Zrozumienie związku chemicznego
Kluczowe jest zrozumienie klasy farmakologicznej związku, mechanizmu działania i wskazań już na samym początku, przed opracowaniem odpowiedniej strategii określania PDE. Informacje te pomagają zaplanować skuteczny przegląd literatury, wybrać odpowiednią strategię read-across, jeśli jest to wymagane, oraz przyjąć inne specyficzne podejście.
- Przeprowadzanie skutecznego wyszukiwania literatury
Dobrze zdefiniowana i gruntowna strategia przeglądu literatury jest kluczowym aspektem wysokiej jakości raportu PDE. Powinna zawierać odpowiednie listy kontrolne źródeł, z których można uzyskać najbardziej istotne dane/informacje. Brak jakichkolwiek ważnych informacji może obniżyć jakość raportu i wpłynąć na ogólny wniosek. Podobnie, dostarczanie wielu niepotrzebnych lub nieistotnych informacji utrudnia podejmowanie właściwych ocen naukowych. Dlatego zaplanowany i dobrze udokumentowany proces przeglądu literatury oraz umiejętność sortowania istotnych informacji są kluczowe dla sporządzania wysokiej jakości raportów PDE.
- Podsumowywanie danych/informacji w logiczny sposób
Po zebraniu danych/informacji ważne jest, aby logicznie skategoryzować te informacje pod odpowiednimi nagłówkami/podnagłówkami. Dane/informacje powinny zawierać odpowiednie cytaty ze źródeł. W razie potrzeby powinny być podsumowane w formie tabelarycznej. Ponadto, dla każdego zagrożenia należy wyciągnąć odpowiednie wnioski, aby czytelnik/recenzent mógł łatwo zrozumieć kluczowe przesłanie.
- Wybór Punktu Wyjścia (POD)
Jest to najważniejszy element każdego raportu PDE lub OEL, który ma bezpośredni wpływ na ostateczną wartość PDE lub OEL. W zależności od rodzaju i istotności działań niepożądanych zgłoszonych w różnych badaniach nieklinicznych lub klinicznych, dla danego związku można wybrać jeden (01) lub więcej punktów wyjścia (POD). Ważne jest również przedstawienie solidnego uzasadnienia naukowego dla każdego wybranego POD (na przykład, w jaki sposób konkretne badanie/dawka jest istotne dla określenia PDE lub OEL). Wymaga to krytycznej oceny wszystkich dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych i niekorzystnych oraz ich potencjalnego znaczenia w ocenie ryzyka dla człowieka. Oprócz badań nieklinicznych, dokładna ocena działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu dostarcza cennych informacji na temat wyboru odpowiedniej dawki dla człowieka jako jednego z POD.
- Stosowanie współczynników korekcyjnych
Wytyczne EMA oraz Międzynarodowej Rady Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Farmaceutycznych do Stosowania u Ludzi (ICH) (Q3C i Q3D) zawierają ogólne przepisy dotyczące ogólnego podejścia do wyboru różnych współczynników korekcyjnych (F1–F5). Toksykolog powinien jednak kierować się własną oceną, aby zrozumieć, jak stosować współczynniki korekcyjne w oparciu o postrzegane ryzyko i/lub inne czynniki, takie jak korekcja farmakokinetyczna (PK), korekcja akumulacji oraz zastosowanie dodatkowego czynnika modyfikującego w celu uwzględnienia wszelkich pozostałych niepewności w badaniu POD. Powinien on przedstawić jasne i rzetelne uzasadnienie naukowe dla każdego współczynnika korekcyjnego użytego w obliczeniach. Wszelkie niespójności lub niewłaściwe zastosowanie współczynników korekcyjnych może prowadzić do nadmiernie konserwatywnych lub nieuzasadnienie wysokich wartości PDE lub OEL. Dobrze wyszkolony i wykwalifikowany toksykolog zazwyczaj stosuje pragmatyczne podejście, oparte na krytycznej ocenie wszystkich dostępnych danych/informacji i potencjalnych zagrożeń.
- Wnioski i rekomendacje
Wysokiej jakości raport PDE lub OEL powinien zawierać właściwe podsumowanie z wyprowadzonymi wartościami PDE lub OEL z różnych POD oraz ostateczną zalecaną wartość PDE lub OEL. Zazwyczaj najniższa wartość PDE lub OEL jest uznawana za ostateczną i zalecana w raportach. Jednakże toksykolog może zalecić wyższą wartość, opierając się na jej znaczeniu dla człowieka i popierając ją odpowiednim uzasadnieniem naukowym.
- Zgodność i inne ważne kwestie
Toksykolog jest odpowiedzialny za zapewnienie, że raport PDE jest zgodny z zaleceniami EMA lub innymi wytycznymi i przepisami specyficznymi dla danego kraju, jeśli mają zastosowanie. Raport powinien zawierać stronę podsumowującą (zazwyczaj pierwszą lub drugą stronę) ze szczegółami dotyczącymi związku, zalecanymi wartościami PDE lub OEL (specyficznymi dla drogi podania, jeśli wymagane), szczegółami badania POD, w tym Poziomem Bez Obserwowanych Działań Niepożądanych (NOAEL)/Poziomem Bez Obserwowanych Efektów (NOEL) lub dawką wybraną do obliczenia końcowej wartości PDE lub OEL.
Podsumowanie powinno również zawierać listę zagrożeń do podkreślenia, zgodnie z wytycznymi EMA. Wysokiej jakości raport powinien zawierać szczegółowe odniesienie do przyjętej strategii i metodologii określania PDE lub OEL, ze szczególnym odniesieniem do przestrzeganych wytycznych lub innych publikacji naukowych wykorzystanych do sporządzenia raportu.
Ogólnie rzecz biorąc, raport PDE lub OEL powinien być kompleksowym dokumentem naukowym zawierającym pełne szczegóły przyjętej metodologii, wraz z podsumowaniem farmakologii, farmakokinetyki i toksykologii, w tym działań niepożądanych u ludzi. Sponsorzy powinni ocenić kwalifikacje i doświadczenie toksykologa oraz zakwalifikować dostawcę usług raportów PDE lub OEL (dostawcę) zgodnie z aktualnymi wymogami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP); dodatkowo, muszą prowadzić dokumentację kwalifikacyjną. Nasz wysoko doświadczony i wykwalifikowany zespół toksykologów (certyfikowany przez European Registered Toxicologists [ERT] i Diplomate American Board of Toxicology [DABT]) w Freyr opracował liczne wysokiej jakości raporty PDE i OEL dla setek globalnych firm farmaceutycznych. Skontaktuj się z nami, aby uzyskać pomoc w zakresie wymagań dotyczących PDE/ADE lub OEL!
